Хормонозаместителна терапия и въглехидратна липидна обмяна
Заместващата хормонална терапия може да повлияе метаболизма на въглехидратите и липидите. Например, „добрият“ холестерол HDL в серума се увеличава и рискът от развитие на диабет тип II намалява. Някои ефекти върху метаболизма обаче зависят от начина на приложение на естрогена или избора на прогестин.
Ефект на хормоналната терапия върху липидния метаболизъм
В периода след менопаузата увеличаването на телесните мазнини може да доведе до неблагоприятна промяна в липидния профил в серума 1. Делът на HDL холестерола намалява, а този на LDL холестерола и общия холестерол се увеличава 2, 3. Като цяло, заместването на естрогена увеличава HDL холестерола и намалява LDL и общия холестерол 4 .
Трансдермално спрямо перорално приложение
По отношение на ефектите от хормоналната терапия върху липидния метаболизъм има разлики, които зависят от вида на приложението на лечението. Пероралната хормонална терапия с естрогени води до намаляване на LDL холестерола и повишаване на HDL холестерол, както и до повишаване на триглицеридите в серума 3, 41. Повишаването на триглицеридите се счита за сърдечно-съдов рисков фактор; Също така, при орална естрогенна терапия LDL частиците стават по-малки и плътни и по този начин вероятно имат по-голям атерогенен потенциал 42, 43 .
Ефектите върху серумния липиден профил се различават и по формите на приложение: При перкутанно заместване на естрадиол се наблюдават благоприятни ефекти върху серумния липиден профил 44, 45, 46. В сравнение с оралното заместване на естроген, те се проявяват по-продължително и обикновено са по-дискретни. В дългосрочен план обаче общият холестерол и LDL фракцията могат да бъдат намалени. За разлика от пероралното заместване, при трансдермална употреба няма повишаване на нивата на триглицеридите 3 .
Като плацебо-контролирано проучване от Jensen et al. 46, при продължителна употреба на естрадиолов гел, дори в максималната дневна доза от 3 mg естрадиол, нивото на триглицеридите и фракцията на HDL холестерол остават практически постоянни дори при период на заместване от 2 години, докато общият холестерол и LDL фракцията в сравнение с плацебо са значително намалени (фиг. 1). Добавянето на микронизиран прогестерон в продължение на 12 дни от 25-дневния цикъл на лечение няма ефект върху това.
Фигура 1: Поведение на нивата на серумните липиди и липопротеини по време на лечение с монотерапия с естроген, циклична комбинирана терапия с естроген-прогестин и плацебо 46. Като естроген се използва естрадиолов гел, а като гестаген - микронизиран прогестерон. Средните стойности и стандартните грешки са дадени като процентна промяна от съответната начална стойност. Значителни разлики в сравнение с групата на плацебо: * p 47 оценява осем проучвания за различните ефекти на хормоналната терапия с естрадиол или CEE 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. Оказа се, че с използването на ЦИЕ нивата на HDL са по-високи, а нивата на LDL са по-ниски. Когато се лекува с естрадиол, диастолното кръвно налягане и нивата на триглицеридите са значително по-ниски от тези в ЦИЕ.
Избор на прогестин
Понастоящем използваните гестагени в комбинация със заместващи дози естрогени при жени в менопауза обикновено водят до намаляване на HDL 41, 56, 57, 58. Този ефект вероятно е свързан с промени в активността на чернодробната липаза 59 и се счита за потенциално вреден 60, 61, 62. Проучванията показват, че лечението само с орален микронизиран прогестерон 63 или в допълнение към естрогенната терапия 41, 56, 64 причинява по-малко промени в метаболизма на HDL-холестерол, отколкото синтетичните гестагени като MPA, NET или норгестрел.
Въглехидратният метаболизъм и диабет тип II, свързани с ХЗТ
За профилактиката на диабет тип II се прилагат същите принципи, както и за профилактиката на сърдечно-съдови заболявания 5. Основната цел на лечението на хора с вече съществуващ диабет е също да се намали повишеният сърдечно-съдов риск 6. Това включва коригиращи фактори като кръвна захар (6, но също и корекции на начина на живот като никотинова абстиненция, контрол на теглото, диета и упражнения.
Дори ако профилактиката на диабет тип II не е била основна крайна точка в повечето проспективни проучвания, големи рандомизирани контролирани и епидемиологични проучвания предполагат положителен ефект на ХЗТ върху глюкозната хомеостаза 7, 8 (табл. 1). Въпреки тези резултати, тяхната употреба обикновено не се препоръчва за първична профилактика на диабет 9, 10 .
Таблица 1: Различни резултати от проучването за ефекта от менопаузалната хормонална терапия върху риска от диабет тип II (модифициран от Mauvais-Jarvis et al. 2017) 7
В HERS (Проучване за заместване на сърцето и естрогена/прогестина) 27 рискът от ново диагностициране на диабет в хода на проучването е значително намален с 35% 12. По-специално, употребата на хормони предотвратява по-нататъшното повишаване на кръвната захар на гладно в хода на проучването, което се наблюдава при плацебо.
По същия начин използването на същата орална комбинация от конюгирани естрогени от кобила (CEE) и прогестин медроксипрогестерон ацетат (MPA) в проучването WHI значително намалява риска от диабет с 21% 21. При жените, които са приемали надеждно изследваното лекарство, значителното намаляване на риска от диабет е по-изразено при 33%. В рамото на естрогена на WHI, общото намаляване на риска от диабет е 12%; обаче значителни 27% от жените с надеждна употреба на хормони 22. И в двата рамена на WHI, намаленият риск от диабет е свързан с повишена чувствителност към инсулин, както се определя от значително намаляване на HOMA-IR 21, 22. Това също означава, че съответните значителни намаления на кръвната захар на гладно са придружени от значителни намаления на инсулин на гладно 28, 29 .
Мета-анализ на 107 проучвания от 2006 г. показва 13% намаление на инсулиновата резистентност (HOMA-IR; 95% CI 17,1–8,6) и намаляване на новодиагностицираните случаи на диабет с 30% (95% CI 0, 6-0,9) 3 .
Подобни наблюдения бяха направени в мета-анализ на проучвания, публикувани между 1997 и 2011 г. Като обобщение беше изчислено, че терапията с естроген-прогестин намалява честотата на диабет тип II с почти 40%, с по-ниска глюкоза на гладно и хемоглобин -A1c огледало 23 .
Също така в по-скорошни рандомизирани, контролирани проучвания като KEEPS-14 и проучването ELITE 30, е установено намаляване на инсулиновата резистентност или гликиран хемоглобин (HbA1c) при жени в постменопауза без диабет.
Перорално срещу трансдермално приложение
Положителните ефекти върху баланса на кръвната захар са документирани както при трансдермално, така и при перорално приложение на естрогени 3, 7, 11. Пероралната употреба обаче изглежда води до по-силни ефекти. Това вероятно се дължи на ефекта на първо преминаване, който води до по-добро потискане на производството на чернодробна глюкоза и поради увеличеното производство на SHBG, концентрацията на свободен тестостерон намалява, което е свързано с повишен риск от диабет тип II 7, 31, 32, 33 .
В най-голямото в момента проучване (KEEPS), при което двете форми на приложение са сравнени директно, намаляването на инсулиновата резистентност и серумната концентрация на инсулин, за разлика от това, може да бъде документирано само с трансдермалното приложение на естрадиол, а не с пероралния прием на конюгирани естрогени от кобила 14 . Една от причините за това може да бъде по-ниската доза CEE в проучването KEEPS (0,45 mg) в сравнение с проучванията WHI и HERS.
Избор на прогестин
Повечето рандомизирани контролирани проучвания показват, че добавянето на прогестоген има отслабващ ефект върху положителните метаболитни ефекти на естрогените 7. Тук обаче изборът на прогестин и неговата дозировка са решаващи. По-специално MPA намалява положителния ефект на естрогените върху глюкозната хомеостаза 34. Данните са по-малко ясни за норетистерон ацетат 35, 36, 37. Изглежда или неутрален, или при по-високи концентрации леко отслабва естрогенния ефект. Когато се използва самостоятелно, прогестеронът не оказва влияние върху стойностите на глюкозата на гладно 38 и не противодейства на положителния ефект на естрогените 39 .
В проспективното кохортно проучване E3N-EPIC беше изследван и рискът от диабет в зависимост от типа ХЗТ, включително различните типове прогестаген 11. В началото на проучването имаше 63 624 жени в постменопауза с неизвестен диабет, които бяха на възраст между 40 и 65 години в началото на проучването, за средно 10,4 години. В 663 087 човеко-години са регистрирани 1220 случая на нов диабет тип II. Жените, използвали или използвали ХЗТ, са имали значително намален риск от диабет с 25%, когато е взета предвид промяната в ИТМ в хода на проучването. По отношение на специфични естроген-прогестинови комбинации обаче само трансдермалният естроген плюс прогестерон води до значително намаляване на риска от диабет (RR 0,67; 95% CI 0,54–0,84) с достатъчна експозиция (112 случая при 7 725 изложени лица Жени). Не може обаче да се покаже значителна разлика между различните прогестини.
ХЗТ при жени със съществуващ диабет тип II
Хормонозаместителната терапия също има положителни ефекти върху контрола на кръвната захар при жени в менопауза с диабет 7. Данните обаче не са толкова обширни и не са проверявани в дългосрочен план, както е при жените без диабет. Посоченият по-горе мета-анализ установи намаляване на захарта на гладно с 11,5% (95% CI 18,0–5,1) и инсулиновата резистентност с 35,8% (HOMA-IR; 95% CI 51,7–19, 8) фиксиран 3 .
Според британските NICE насоки трансдермалната ХЗТ е често срещана практика при жени с диабет тип II 40 .