Хормонозаместителна терапия и ендометриум

Използването на естрогени може да предизвика ендометриална хиперплазия

Дозите естроген, обикновено използвани при перкутанна или перорална субституция, индуцират растежа на ендометриума при жени в постменопауза при монотерапия 3, 5, 14. В проучването PEPI честотата на ендометриалната хиперплазия при лечение с 0,625 mg конюгирани естрогени от кобила дневно през устата е приблизително 20% след една година и 62% след три години 4. При обичайна доза от 50 μg/ден (пластир), хиперплазия се появява в отделни случаи след 3 месеца употреба 6. За естрадиолов гел са използвани дневни дози от 1,25 и 2,5 g гел (съответстващи на 0,75 и 1,5 mg естрадиол) в проспективното, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване в продължение на 12 седмици 7. В края на проучването имаше 2 случая на проста/фокална хиперплазия, не в групата с плацебо или 1,25 g гел, а в групата с доза от 2,5 g гел. Въпреки че дозозависимостта на ендометриалната стимулация от естрогени е добре документирана, необходимостта от добавяне на прогестоген към жени с матка винаги се изтъква, дори когато се използват естрогенни препарати с много ниски дози (системни) 6, 8, 9, 10, 11 .

Комбинирана терапия за защита на ендометриума

Рискът от хиперплазия по време на терапия само с естроген при жени с непокътната матка може да бъде сведен до минимум чрез циклично или продължително заместване с прогестин 1. До това заключение стигна обширен анализ на Cochrane от 2012 г. 2. Само след една година употреба на комбинирана терапия с естроген-прогестин се наблюдава значително намаляване на риска от ендометриална хиперплазия в сравнение с еднократно приложение на естроген.

Съществуват обаче и индикации от наблюдателни проучвания, които предполагат, че безопасността на ендометриума обикновено може да бъде ограничена с последователни добавки на прогестаген за период на лечение повече от 5 години 12 .

В проучването WHI за период от 5,6 години в изследваното рамо с непрекъсната употреба на конюгирани естрогени от кобила (CEE) и медроксипрогестерон ацетат (MPA) е определен сравним риск от рак на ендометриума, както при плацебо (0,06 срещу 0,07%); HR 0.83; 95% CI 0.49-1.40) 13. Важна информация за риска от рак на ендометриума при ХЗТ вече е получена от проучването PEPI (постменопаузална естрогенна/прогестинова интервенция) 4, 14. В това тригодишно, проспективно, контролирано от плацебо, многоцентрово проучване, ефективността на MPA и микронизирания прогестерон е сравнена с плацебо. 875 нехистеректомизирани жени в постменопауза са разпределени на случаен принцип за едно от следните лечения в рамките на 28-дневен цикъл:

Плацебо;
конюгирани еднокопитни естрогени (ЦИЕ), 0,625 mg/ден;
0,625 mg/ден CEE + 2,5 mg/ден MPA непрекъснато;
0,625 mg/ден CEE + 10 mg/ден MPA циклично (12 дни);
0,625 mg/ден CEE + 200 mg/ден микронизиран прогестерон циклично (12 дни).

Жените, назначени на само естрогенна терапия, са имали голяма вероятност да развият проста, сложна или атипична хиперплазия, с честота 62% на три години. За разлика от това, честотата на хиперплазия при жените в плацебо групата е била много ниска - 1,6% след три години. В участниците в проучването, които са получили една от трите терапии с естроген плюс прогестин, са установени нива на хиперплазия, които са сравними с процентите при жените в плацебо групата. Няма значителни разлики между цикличната и продължителната употреба на MPA. Микронизираният прогестерон е също толкова ефективен, колкото и двете терапии с МРА, за защита на ендометриума от хиперпластични промени, свързани с естрогенната терапия.

Перорален микронизиран прогестерон за защита на ендометриума

През последователен устен Ако се използват 200 mg прогестерон дневно, ендометриалната хиперплазия може да бъде предотвратена чрез естрогенна терапия. Това е доказано в обширни клинични проучвания 14, 15, 16. Американското американско проучване PEPI, при което общо 875 жени са били лекувани с различни режими на ХЗТ в продължение на 3 години, включва пероралното приложение на 200 mg микронизиран прогестерон дневно в продължение на 12 дни на месец като добавка към стандартна доза от 0,625 mg конюгирани кобили естрогени ( ЦИЕ) ежедневно. С тази форма на добавяне на прогестоген и с последователно или непрекъснато добавяне на медроксипрогестерон ацетат (МРА), установено е, че честотата на ендометриалната хиперплазия е подобна на тази при плацебо (1–4% от жените), докато 3-годишната употреба на естроген самостоятелно се увеличава при 62% от жените такива хиперплазии.

Рандомизираното, двойно-сляпо проучване KEEPS също документира при първоначално 452 жени с матка (срещу 275 потребители на плацебо), че 200 mg прогестерон дневно перорално в продължение на 12 дни на 28-дневен цикъл в комбинация с перорално конюгирани естрогени (0,45 mg/г) или трансдермалният естрадиол (50 µg/d) осигурява ефективно и безопасно лечение на симптомите на менопаузата в продължение на 4 години, което включва приемливи модели на кървене и безопасност на ендометриума 17. По-голямата част от 3-те случая на рак на ендометриума (плацебо: 0) и 3 случая на ендометриална хиперплазия (плацебо: 1) се характеризират с повишена дебелина на ендометриума, въпреки че рутинните вагинални ехографски изследвания не са планирани.

Съществува и френско проучване в продължение на 18 месеца, при което естрадиолов гел в стандартната доза от 1,5 mg естрадиол/ден на 24 дни от 28-дневен цикъл в продължение на 18 месеца плюс хлормадинон ацетат (10 mg веднъж дневно) или микронизиран прогестерон (200 mg веднъж дневно) са прилагани перорално от ден 11 до ден 24 и не са открити хиперплазия на ендометриума или по-сериозни находки. Честотата на аменорея след 18 месеца също е била по-ниска при употребата на прогестерон, отколкото при CMA (37 срещу 12%) 15 .

В добро съгласие с това, систематичен преглед 18 за влиянието на микронизирания прогестерон върху ендометриума установи, че оралният микронизиран прогестерон в доза от 200 mg дневно, когато се прилага последователно в продължение на 12-14 дни/месец, осигурява защита на ендометриума за общо 5 години лечение.

Ако се търси свобода от кървене, едно е продължителна перорална употреба често срещани при прогестерон. Различни по-стари проучвания с почти непрекъснат прием показват, че непрекъснатото перорално приложение на 100 mg прогестерон вероятно е достатъчно за това 19, 20, 21, 22. Международното общество за менопауза (IMS) също така приема адекватна защита на ендометриума със 100 mg/ден микронизиран прогестерон с ниска доза естроген (23. Въпреки това, трябва да се отбележи, че с по-висока доза естроген или при пациенти с по-висок ИТМ, по-висок прогестерон Може да се наложи дозиране за защита на ендометриума.

Тази препоръка за употреба наскоро беше потвърдена от сложно, плацебо контролирано проучване фаза III - проучването REPLENISH - в САЩ 24, 25. При общо 1835 жени в постменопауза е тествана безопасността на ендометриума на непрекъснатата орална комбинация от естрадиол (0,5–1 mg) плюс прогестерон (100–50 mg) в продължение на 12 месеца. На 415 жени е дадена комбинация от 1 mg естрадиол и 100 mg прогестерон, докато 151 жени са поставени в плацебо групата. След една година непрекъсната употреба, нито ендометриална хиперплазия, нито рак на ендометриума не са открити в нито една група.

Проучване от 2014 г., което оценява данните от проучването E3N за изследване на ефектите на различни прогестини върху развитието на рак на ендометриума, заключава, че микронизираният прогестерон и продължителната употреба на дидрогестерон осигуряват недостатъчна защита срещу рак на ендометриума 26. Има обаче някои ограничения за изследването. Наред с други неща, нито дозировката, нито видът на приложение (циклично, продължително) са известни за групата, в която е възникнал рак на ендометриума или неговите предшественици. Международното общество за менопауза (IMS) подозира липсата на дозировка или съответствие като причина за повишения риск в това наблюдателно проучване 23. Според IMS, адекватна доза за адекватна защита на ендометриума изглежда достатъчна или с 200 mg последователно (10-14 дни), или - както вече беше описано по-горе - със 100 mg микронизиран прогестерон непрекъснато с ниска доза естроген (23 .

Настоящи препоръки за приложение на прогестаген като ендометриална защита

В настоящите препоръки от експерти и международни специализирани дружества се препоръчва използването на прогестин за защита на ендометриума, когато жените с непокътната матка получават естрогенна терапия 18, 23, 27 .

Съгласно германските препоръки за употреба от различни специализирани общества, системната естрогенна терапия трябва да се комбинира с достатъчно дълга доза прогестини (12–14 дни на месец или непрекъснато комбинирано добавяне) при жени с матка 28 .