Хормонална терапия при ефикасност на рака на гърдата и неблагоприятни ефекти - Swiss Medical Review
обобщение
Хормоналната терапия остава ключов елемент в терапевтичния подход към хормонозависимия рак на гърдата. В адювантна ситуация петгодишната хормонална терапия може значително да намали нивата на рецидив и смъртност. Тамоксифенът е предпочитаното лекарство при жени в менопауза, докато инхибиторите на ароматазата се използват все повече при жени в постменопауза. Хормоналната терапия може да бъде придружена от редица странични ефекти, които понякога могат значително да повлияят на качеството на живот на пациентите и да доведат до ранно прекратяване на лечението. Следователно разпознаването и адекватното управление на неблагоприятните ефекти са от съществено значение за поддържане на добро терапевтично придържане.
Въведение
С повече от 5200 нови случая и над 1300 смъртни случая годишно (25%), карциномът на гърдата е най-често срещаният рак и все още е основната причина за смъртност от рак при жените в Швейцария (www.nicer.org). По-голямата част от раковите заболявания на гърдата, 70-75%, експресират хормонални рецептори за естроген (ER) и/или прогестерон (PR). Друга приблизително 15% подгрупа на рак на гърдата има свръхекспресия на трансмембранния човешки епидермален фактор на растежен рецептор-2 (HER2), около половината от които също експресират хормонални рецептори. 1 И накрая, има трети подтип на рак на гърдата, наречен тройно отрицателен, дефиниран от липсата на експресия на хормонални рецептори и липсата на свръхекспресия на HER2. В тази статия ще обсъдим само чувствителни към хормони ракови заболявания на гърдата, основната група, която изразява естрогенни и/или прогестеронови рецептори.
Естрогенът е основният хормон, замесен в развитието и рецидивите на хормон-чувствителния рак на гърдата; Бийтсън беше описал още през 1896 г. регресия на рак на гърдата след оофоректомия. 2 Изчерпването на естроген оттогава е елемент в терапевтичния подход. Преди появата на тамоксифен през 70-те години, наличната хормонална терапия включва потискане на функцията на яйчниците (чрез операция или лъчетерапия) при жени в пременопауза, прогестини, андрогени и високи дози естроген при жени в постменопауза.
Антихормоналното лечение се използва за профилактика, като адювантна терапия за предотвратяване на рецидив или в метастатична ситуация за палиативни цели. При адювантната терапия досега препоръките бяха за пет години адювантна хормонална терапия за хормон-чувствителен рак на гърдата. Лечението намалява риска от ипсилатерален рецидив на гърдата, развитието на контралатерален рак на гърдата и риска от отдалечено метастатизиране. Тези препоръки започват да се развиват в разширение. Всъщност проучването MA-17, оценяващо пет години инхибитор на ароматазата след пет години тамоксифен, и проучването ATLAS, оценяващо десет години тамоксифен вместо пет години, показват значително намаляване на риска от късни рецидиви и смъртност, поне в някои подгрупи. 3,4 Други проучвания относно удължаването на хормоналната терапия след пет години са в ход и през следващите години ще дадат възможност за по-добро определяне на бенефициентите на пациентите.
Следователно хормоналната терапия е терапевтичен метод, който играе основна роля в прогнозата на пациентите. По-добрият контрол на неговите странични ефекти може да подобри качеството на живот, съответствието и следователно ефективността. Целта на този преглед е да се обсъдят най-често използваните молекули и основните им странични ефекти, с които лекарите от първичната помощ могат да се сблъскат в ежедневната си практика.
Тамоксифен
Тамоксифенът е селективен модулатор на естрогенния рецептор (SERM), който инхибира растежа на туморните клетки чрез състезателен естрогенен антагонизъм (Фигура 1). Той е разработен за лечение на рак на гърдата през 70-те години. Той е първият наличен антиестроген и в продължение на близо 30 години златен стандарт до появата на инхибитори на ароматазата за пациенти в постменопауза. Голям мета-анализ на ефекта от петгодишна адювантна терапия с тамоксифен показа намаляване на 15-годишния процент на рецидив с 39% (46,2% срещу 33%) и смъртността, свързана с рака на гърдата. 30% (33,1% спрямо 23,9%). 5
Тамоксифен се метаболизира в ендоксифен, считан за негов основен активен метаболит, наред с други чрез цитохром p450 тип CYP2D6. Инхибиторите на CYP2D6, като някои селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs), следователно могат потенциално да намалят ефективността на тамоксифен. Ако SSRI се използват при пациент на тамоксифен, трябва да се предпочита венлафаксин, който изглежда има минимален инхибиторен ефект. 6.7
Инхибитори на ароматазата
Инхибиторите на ароматаза от трето поколение (AI) се използват за лечение на рак на гърдата от 90-те години. 8 Има два вида AI при лечението на рак на гърдата: необратими стероидни инхибитори (екземестан) и обратими нестероидни инхибитори (летрозол и анастрозол) (Маса 1). Трите молекули се считат за еквивалентни по ефективност и профил на токсичност. AI инхибират превръщането на надбъбречните андрогени в естроген в периферните тъкани и туморните клетки (Фигура 1), което при жени в постменопауза води до драстично намаляване на нивата на циркулиращ естроген. ИИ не са показани като монотерапия при жени в пременопауза, когато те не успяват да инхибират силната продукция на яйчниците. При пациенти в постменопауза AI са станали стандартни след няколко големи рандомизирани проучвания, които са показали полза от гледна точка на преживяемост без рецидив или дори обща преживяемост в сравнение с тамоксифен самостоятелно. 9-11 Най-ефективните варианти се състоят от пет години IA или последователен режим, две до три години тамоксифен, последван от IA (или обратно), до обща продължителност от пет години. 9
Вещества и дози в адювантна хормонална терапия за рак на гърдата
Странични ефекти
Ползата от преживяемостта на адювантното антихормонално лечение при хормон-чувствителен рак на гърдата е неоспорима, но неговите странични ефекти, подобни на симптомите на менопаузата, понякога могат да бъдат увреждащи и да повлияят на качеството на живот при някои пациенти. За да се запази доброто придържане към лечението, от съществено значение е пациентите да бъдат добре информирани и да се наблюдават редовно, за да се открият тези странични ефекти и да се опитат да ги намалят.