HMG CoA редуктаза холестерол статин сърдечно-съдови стероиди Преподаване и изследване Биохимия

1. Общо представяне

2. HMG-CoA редуктаза или HMGCR

3. Регулиране на HMGCR

4. Холестерол и липопротеини

5. Статини: HMGCR инхибитори

6. Интернет връзки и библиографски справки

1. Общо представяне

Биосинтезът на изопентенил дифосфат (изопентенил пирофосфат), предшественик на изопреноидите във всички форми на живот, се осъществява по два метаболитни пътя: път на мевалонат и път на глицералдехид 3-фосфат/пируват (наричан още не-път).

много Грам-бактерии използват немевалонатния път.
хората и много еукариоти, археи, някои Грам + бактерии и Borrelia burgdorferi използват пътя на мевалоната .

HMG-CoA редуктазата (или 3-хидрокси-3-метил-глутарил-CoA редуктаза или HMGCR) е ензимът, който контролира пътя на мевалоната, който наред с други съдби води до биосинтеза на холестерол и други изопреноиди .

CoA: коензим А или CoASH (виж по-долу).

Повечето от холестерола в кръвообращението не постъпват в кръвта директно от храната. Холестеролът се синтезира главно в ендоплазмения ретикулум чрез набор от реакции, чийто ограничаващ етап е реакцията, катализирана от HMGCR. .

Реакцията, катализирана от HMGCR, е: (R) -мевалонат + CoA + 2 NAD (P) + ==> 3-хидрокси-3-метил-глутарил-CoA + 2 NAD (P) H

Следователно един от начините за блокиране на биосинтеза на холестерола е инхибирането на HMGCR .

Метаболизмът на холестерола също се регулира силно след транскрипция от няколко miRNAs.

Има и други процеси на елиминиране на холестерола:

2. HMG-CoA редуктаза или HMGCR

HMGCR е ензимът, който контролира пътя на мевалоната и следователно синтеза на холестерол.

Има 2 класа HMGCR (PFAM PF00368):

клас I - EC 1.1.1.34: при еукариоти и повечето архабактерии. Тя използва NADPH
клас II - EC 1.1.1.88: при прокариоти. Той катализира обратната реакция на HMGCR клас I и използва NADH

При хората HMGCR е тетрамер (всъщност димерен димер) от 888 аминокиселини (97,5 kDa).

Това е трансмембранен гликопротеин (ендоплазмен ретикулум и пероксизома). Съдържа:

8 трансмембранни спирали в N-крайно положение.
С-краен каталитичен домен, който съответства на аминокиселини 450 до 888. Този домен може да бъде подразделен на 3 области: N-краен регион, голям L регион, който фиксира субстратите и малък S регион (структурна хомология с фередоксина) което обвързва NADP. Тези 2 региона са свързани чрез цикъл от типа "Cis-loop".

Структурата на хидрофобната граница между 2-те димера се стабилизира от солен мост между Arg641 и Glu782 и водородни връзки между Glu700 на 2-те мономера.

Клас II HMGCR липсва богат на спирала N-краен домейн. Каталитичният домейн е организиран в голям регион L и малък регион S.

Визуализация на HMG-CoA редуктаза от Homo sapiens при разделителна способност 2.1 Å.

Каталитичен домен, комплексиран с коензим А и HMG (3-хидрокси-3-метил-глутарат). Показана е само верига А.

Посочени са 3 аминокиселини, участващи в катализа. Неговият 866 не се появява.

3. Регулиране на HMGCR

HMGCR е особено регулиран ензим:

в. Регулиране на транскрипцията: HMGCR генът се активира от "протеиновия регулаторен елемент, свързващ протеин", протеин, който се свързва с промотора на гена HMGCR, когато нивото на холестерола падне.

б. Преводът на Messenger ARM, кодиращ HMGCR, се инхибира от фарнезол, производно на пътя на мевалоната.

срещу. Разграждане на HMGCR: когато нивото на стерола се повиши, HMGCR е по-обект на разграждане, медиирано от ендоплазматичния ретикулум ("ER-свързано разграждане").

спирали 2 до 6 на трансмембранния домен на HMGCR, наречен стерол сензорен домейн ("стерол сензор домен"), играят роля при откриването на повишаването на нивото на стероли. Разграждането на HMGR започва, когато цистеин протеаза, прикрепена към мембраната, хидролизира специфични остатъци от трансмембранния домен на HMGCR.
в допълнение, с увеличаване на нивото на стеролите, спиралите излагат лизин 248, който може да бъде убиквитинилиран, като по този начин насочва HMGCR към разграждане от протеазомата.