Хирургична терапия на чернодробни метастази при колоректален рак
Хирургично лечение на чернодробни метастази при колоректален карцином
Нойман, Улф Питър; Нойхаус, Петър; Зеехофер, Даниел
Заден план: Чернодробният метастатичен колоректален карцином дълго време се считаше за нелечимо заболяване. Напредъкът в хирургичната терапия за тези пациенти е довел до значително подобрение на прогнозата. Първоначално са оперирани само пациенти с ограничено туморно натоварване на черния дроб (5 cm, екстрахепатална туморна манифестация или безтуморен резекционен ръб 5 cm, които са излекувани чрез адекватна хирургична терапия, както показа анализ на Tomlinson et al. Наскоро показа (7). От 102 пациенти С период на проследяване без тумор повече от 10 години след резекция на колоректални метастази в черния дроб, само един пациент развива рецидив по-късно от 10 години.
Периоперативни усложнения
Чернодробните резекции вече се извършват безопасно и ефективно. Смъртността след чернодробна резекция е била около 5% преди 1990 г., докато по-новите проучвания редовно документират стойности между 1 и 2% (3). Тази намалена периоперативна леталност се постига въпреки все по-обширните чернодробни резекции.
Дългосрочни резултати от чернодробни резекции
След резекция на колоректални чернодробни метастази се постигат 5-годишни проценти на преживяемост от над 40 процента с подходящ подбор на пациента (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19 - e22). Това важи особено за пациенти, които наскоро са оперирани (графичен gif ppt). До две трети от пациентите развиват рецидив на тумора, което от своя страна засяга черния дроб в половината от случаите (e23). Fong и сътр. показа в една от най-големите серии с 1001 пациенти, че не само пациентите с резекция на R0 се възползват от операцията с 5-годишна преживяемост от 37%, но и след резекция на R1, т.е. Тумор до 20% от пациентите 5 години след операцията са все още живи.
Прогностични параметри
Има много прогнозни резултати (маса 1 gif ppt), които са предназначени да предскажат риска от рецидив или дългосрочно оцеляване след чернодробна резекция въз основа на параметрите, които трябва да се събират предоперативно. Трите точкови системи, най-често използвани в чернодробната хирургия, са тези на Nordlinger, Fong и Iwatsuki (2, 9, e24). Дори ако те се различават по отделни параметри, общото между всички резултати е, че ако са налице няколко рискови фактора, т.е. нисък резултат, рискът от рецидив е нисък, докато ако всички рискови фактори са налице, прогнозираната дългосрочна преживяемост е под 10 процента. Нито един от предоперативно известните предоперативни прогностични параметри не идентифицира надеждно пациентите, които не се възползват от хирургична терапия. Решаващият прогностичен фактор, който се потвърждава във всички проучвания, е резекционна линия без тумор (10, 11, e25, e26).
Повторни чернодробни резекции за рецидиви
Рецидиви след резекция на колоректални метастази в черния дроб се наблюдават в до 60 процента от случаите. Около половината от това се проявява отново в черния дроб (12, e23, e27, e28). Като общо правило, ако има шанс за лечебна резекция, това също трябва да се има предвид в случай на рецидив. Следоперативната смъртност и заболеваемост при подновена чернодробна резекция не е по-висока в опитни центрове, отколкото при първична операция.
В проучване на втори интервенции при 94 пациенти с повтарящи се колоректални метастази в черния дроб преживяемостта след 5 години е била 38% (12). Ако е възможна пълна резекция на тумора, хирургическа намеса е показана и при пациенти с рецидив на колоректални метастази (Фигура 1).
Стратегии за увеличаване на дела на оперативните метастази
В момента само около 10 до 20 процента от пациентите с колоректални чернодробни метастази дори имат право на хирургично лечение. Поради анатомичното положение на метастазите, ограничената функция на останалите чернодробни остатъци и общото състояние на пациента, възможностите за резекция често са ограничени. За да могат да се оперират повече пациенти, са разработени различни стратегии.
Предоперативна химиотерапия (намаляване)
Ако колоректалните метастази в черния дроб не са резектируеми, е показана системна химиотерапия. Около 20 процента от метастазите реагират на режим с 5-флуороурацил (5-FU) и фолиева киселина (4). В комбинация с по-нови препарати като оксалиплатин или иринотекан (CPT-11), степента на отговор се увеличава до 60% (e29). Компилация от релевантни проучвания върху „понижаващи етапа“ колоректални метастази в черния дроб от Folprecht et al. показа, че честотата на резекция корелира със степента на отговор (4).
Първата голяма поредица за това е публикувана през 1996 г. от Bismuth et al. (13) и актуализиран през следващите години (14, e30). 5-годишната преживяемост е била 40 процента (95 процента доверителен интервал: 33 до 68 процента) и по този начин е сравнима с тази при пациенти с предимно резектируеми чернодробни метастази.
Допълнителни проучвания и ретроспективни анализи са предоставени в Таблица 2 (gif ppt). Основен разрушителен фактор в предишни проучвания за неоадювантна химиотерапия е подборът на пациенти. В проспективните проучвания при пациенти с метастази, ограничени до черния дроб, критериите за определяне на нерезектабилност се различават не само, те често са слабо дефинирани. Аргумент срещу използването на неоадювантни стратегии за предимно резектируеми метастази в черния дроб е, че всички настоящи химиотерапевтични агенти имат хепатотоксични странични ефекти. Оксалиплатин може да доведе до синусоидална обструкция („син черен дроб“), а иринотеканът може да предизвика чернодробна стеатоза или стеатохепатит (e31 - e34). Тези промени са свързани със значително увеличаване на периоперативните усложнения и според анализ на Vauthey et al. също със значително увеличена 90-дневна смъртност след предходна терапия с иринотекан (15).
Емболизация на порталната вена
Понякога една или повече метастази са технически ресектируеми, но резекцията не е възможна поради недостатъчния обем на останалия остатъчен черен дроб. За да се сведе до минимум рискът от следоперативна чернодробна недостатъчност, селективната емболизация на порталната вена или лигирането на клона на порталната вена на туморния чернодробен лоб може да предизвика ипсилатерална атрофия и контралатерална хипертрофия. Винаги трябва да се обмисля портална венозна емболизация, ако оставащият обем на черния дроб е по-малък от 30 процента от нормалния обем на черния дроб и не участват поне два съседни сегмента на черния дроб. По хирургично-технически причини лево-страничните чернодробни сегменти 2 и 3 са особено подходящи за тази процедура. В случай на нециротичен черен дроб, емболизацията на порталната вена може да постигне 40 до 60 процента хипертрофия на контралатералния лоб на черния дроб. Все още не е установено със сигурност дали стимулът за хипертрофия също ускорява растежа на туморните възли (16, e35). Данните за заболеваемостта, смъртността и дългосрочната преживяемост са сравними с тези при стандартните чернодробни резекции (16, e36 - e39).
Двуетапни резекции
Друга възможност за лечебна резекция на пациенти с обширни двустранни колоректални метастази в черния дроб е така наречената двуетапна чернодробна резекция (17, e40 - e42). За това са предопределени пациенти с двустранни чернодробни метастази, при които поради риск от чернодробна недостатъчност не може да се извърши пълна резекция на тумора и комбинация с локална процедура за аблация. При първата процедура се отстранява голяма част от туморната тежест и след това останалите туморни възли след регенерация на чернодробната тъкан. Решението дали дадена операция трябва да се извърши на един или два етапа зависи от оставащата чернодробна маса и качество (Фигура 2 gif ppt) Втората операция обикновено се извършва след три до четири седмици и достатъчна хипертрофия на останалата чернодробна тъкан.
Локално унищожаване на тумори и хибридни процедури
Напоследък все по-често се използват локални методи за аблация като криотерапия или радиочестотна аблация (RFA) за унищожаване на тумора in situ. Най-добре изученият метод е XRF. RFA може да се извършва перкутанно, лапароскопски и хирургично и в момента се използва за тумори с диаметър до 5 cm.
Lencioni и сътр. наскоро докладвано за многоцентрово проучване на 423 пациенти с общо 615 метахронични колоректални лезии, които са били лекувани с RFA. Средният размер на тумора е 2,7 cm (18). При тази група пациенти е установена локална прогресия на тумора при 25% от пациентите, като 1-, 3- и 5-годишната преживяемост е 86%, 47% и 24%. Това съответства на данните от Abdalla et al., Според които локалната туморна прогресия е по-вероятна след RFA, отколкото след хирургична резекция (19, e43). RFA обикновено се свързва с ниска заболеваемост и смъртност. Тъй като понастоящем няма проспективни данни за локални процедури за аблация в сравнение с лечебна чернодробна резекция, процедурата не може да бъде препоръчана като алтернатива на чернодробната резекция, а като допълващ, допълнителен инструмент за постигане на пълно унищожаване на тумора при иначе не-R0 резектативни пациенти да достигне.
Нови критерии за резектабилност
Въз основа на текущата ситуация на изследване, показанието за резекция на колоректални чернодробни метастази на туморни биологични и клинични характеристики се измести към новия критерий за пълна резекция на интра- и екстрахепатални туморни прояви.
R0 резектируеми метастази в черния дроб, които са ограничени до черния дроб, трябва да бъдат резецирани. Поради все по-сложната оценка на резектабилността, всеки пациент с колоректални чернодробни метастази трябва да бъде представен на хирург с опит в хепатобилиарната хирургия преди започване на терапията. За по-точна оценка на следоперативната чернодробна функция може да се използва CT обем, който може да предскаже останалата чернодробна тъкан с точност от ± 10%.
Рестабилни метастази са налице, ако са изпълнени следните критерии:
• Изключване на нерезектабилна екстрахепатална туморна проява
• Паренхимна инфекция 5 cm или ≥ 3 възли) постигна значително по-добра преживяемост, когато са получили адювантна химиотерапия. Сборен анализ, включващ проучването FFCD, който показва положителна тенденция както за прогресия, така и за обща преживяемост, също постигна предимство за адювантна терапия с 5-FU (23). Тези данни са обещаващи поради неоптималния режим на химиотерапия от днешна гледна точка и са подкрепени от данни от Parks et al. поддържа. В кохортен анализ на 792 пациенти след резекция на колоректални чернодробни метастази, тези автори са успели да покажат предимство за оцеляване с адювантна терапия с 5-FU (24). Средната преживяемост е била 47 месеца спрямо 36 месеца.
Nordlinger и сътр. публикува данните от проучването EORTC 40 983 тази година, което сравнява неоадювантната терапия с FOLFOX (фолиева киселина, 5-FU, оксалиплатин) преди и след чернодробна резекция само с резекция. В анализа „намерение за лечение“ изследването не успя да постигне целта за подобряване на 3-годишната преживяемост без прогресия при 182 пациенти във всяка група. Преживяемостта без тумор е 28,1% само след операция и 35,4% в групата на FOLFOX (25). Проучването обаче показва значително подобрена 3-годишна преживяемост без тумор при всички напълно оценими пациенти. Все още няма данни за цялостната преживяемост. Трябва също така да се отбележи, че следоперативните усложнения са увеличени в групата на химиотерапията, но без да влияят на постоперативната смъртност.
Понастоящем авторите смятат, че предоперативната химиотерапия трябва да бъде запазена само за пациенти с метастази в черния дроб с незначителна резектация. Те включват пациенти с изразена туморна тежест с множество чернодробни метастази и екстрахепатални туморни прояви. Основата на тези съображения е добрата преживяемост на тези пациенти с първоначално нерезектабилни метастази в черния дроб с високо туморно натоварване, които са резектабилни след понижаване чрез химиотерапия.
заключение
Резултатите от операцията за метастази при колоректален рак се подобриха значително през последните години. Това се основава на напредъка в образната диагностика, в периоперативното и хирургично лечение и при въвеждането на мощни химиотерапевтични протоколи. Понастоящем клиникопатологичните фактори като размер на тумора, брой туморни възли и екстрахепатална туморна проява вече не са противопоказания за чернодробна резекция. Фокусът е върху необходимостта от постигане на пълна резекция на R0. Съпътстващата химиотерапия трябва да се има предвид особено при пациенти с неблагоприятен рисков профил. Концепциите за неоадювантна терапия са запазени за пациенти с маргинални резектативни метастази. Непоправимостта на чернодробните метастази трябва да бъде изяснена от хирург с опит в хирургията на чернодробни метастази.
Конфликт на интереси
Проф. Нойхаус е получил подкрепа за обучение, такси за лекции и възстановяване на пътни разходи от Merck и подкрепа за обучение и възстановяване на път от Roche.
PD Seehofer декларира, че няма конфликт на интереси по смисъла на насоките на Международния комитет на редакторите на медицински вестници.
Проф. Нойхаус е получил подкрепа за обучение и финансови субсидии за пътувания, конвенции и изследвания от Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck и Wyeth.
Дати на ръкописи
Взето: 16 януари 2009 г., преработена версия приета: 21 юли 2009 г.
Адрес за автора
Професор доктор. мед. Улф Питър Нойман
Хирургична клиника и поликлиника
Университетска клиника на RWTH Аахен
Пауелшщрасе 30
52074 Аахен
Имейл: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Хирургично лечение на чернодробни метастази при колоректален карцином
Предистория: Колоректалният карцином с чернодробни метастази отдавна се счита за нелечимо заболяване. Последният напредък в хирургичното лечение значително подобри прогнозата на засегнатите пациенти. Първоначално операцията се извършва само при пациенти, чийто чернодробен тумор е малък (