Хиперпролактинемия и безплодие - Физиопатологичен подход, лекарстванауки
Шарлот Сониго, Жак Йънг и Надин Бинарт *
Inserm U693, Медицински факултет Париж-Юг, Университет Париж-Юг, 63, улица Габриел Пери, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Франция
Обикновено се смята, че кърменето предотвратява настъпването на нова бременност. Това явление е вторично по отношение на интензивното производство на хипофизен хормон, пролактин, по време на бременност и кърмене. Високи циркулиращи нива на пролактин или хиперпролактинемия също се наблюдават при определени патологични ситуации, като аденоми на пролактин на хипофизата, най-честата ситуация.
Хиперпролактинемията се определя чрез увеличаване на плазмената концентрация на пролактин над горната граница на стойностите, измерени в нормалната популация, които варират в зависимост от използваните методи от 15 до 25 ng/ml. Това повишаване на пролактина може да е отговорно при мъжете за намаляване на либидото, безплодие или по-рядко галакторея. При жените това е една от основните причини за галакторея, нарушения на цикъла или безплодие чрез ановулация. Точните молекулярни механизми на частичния гонадотропен дефицит, водещ до безплодие, досега бяха неизвестни. Неотдавнашно проучване на нашата група показа, че kisspeptin, нов играч в гонадотропната ос, известен от 2000 г., е липсващото звено в пътя, водещ до гонадотропен дефицит при хиперпролактинемия [1]. Това откритие не само позволява по-добро разбиране на патофизиологията на безплодието при хиперпролактинемия, но също така представлява терапевтичен напредък, по-специално защото предлага стратегия за предизвикване на овулация при резистентни или непоносими пациенти с хиперпролактинемия.
Хиперпролактинемия и безплодие: старите хипотези
Повече от 30 години се приема, че този частичен гонадотропен дефицит е резултат от нарушена секреция на GnRH (гонадотропин освобождаващ хормон), основният хормон, управляващ гонадотропната ос. Всъщност проучванията, проведени през 80-те години, показват, че прилагането на GnRH, при мъжете, както и при жените, възстановява нормалната функция на тестисите или яйчниците при пациенти с персистираща хиперпролактинемия [2]. Оттогава са формулирани няколко хипотези, които да обяснят тази промяна в секрецията на GnRH. Според общоприетата, но противоречива теория, гонадотропният дефицит е вторичен за повишаване на допаминергичния тонус, което би инхибирало пулсирането на секрецията на GnRH, но малко работа подкрепя тази хипотеза. Според друга ранна работа излишъкът от пролактин действа директно върху GnRH невроните [3]; последните обаче експресират малко или никакъв пролактинов рецептор [4]. Следователно изглежда, че има междинен път, включващ други невронни системи.
Киспептини и техните рецептори: нови основни играчи в гонадотропната ос
Според класическото представяне, което преобладава преди 2003 г., гонадотропната ос се състои от хипоталамусни неврони, пулсиращи секретиращи GnRH; те стимулират хипофизните гонадотропни клетки, чиято секреция на LH гонадотропини (лутеинизиращ хормон) и FSH (фоликулостимулиращ хормон) се индуцира. Тези гонадотропини стимулират производството на половите стероиди от яйчниците: естрадиол и прогестерон при жените. Тези три нива на гонадотропната ос са свързани чрез сложна регулация, включваща двойна обратна връзка, положителна и отрицателна.
Киспептини, липсващото звено при гонадотропен дефицит при хиперпролактинемия
Наскоро публикуваното ни проучване потвърди тази хипотеза [1]. Разработихме модел на хиперпролактинемична мишка, използвайки микропомпи, доставящи пролактин непрекъснато в продължение на четири седмици. Тези мишки бързо развиват промени в цикличността, с нередовни или дори несъществуващи цикли, като по този начин възпроизвеждат човешката патология. Ановулацията се потвърждава чрез хистологичен анализ на яйчниците, който установява липса на жълти тела, обичайните признаци на овулация. За да се потвърди хипотезата за участие на kisspeptin, на тези хиперпролактинемични мишки се прилагат редовни интраперитонеални инжекции на kisspeptin или плацебо. Много интересно е, че се наблюдава възстановяване на редовните цикли при мишки, получаващи kisspeptin; то беше придружено от наличието на нормален брой жълти тела в яйчниците. За разлика от това, не се наблюдава подобрение при мишки, лекувани с плацебо. Следователно киспептинът възстановява нормалната цикличност и овулацията при хиперпролактинемични мишки.