Хиперкалциемията засяга до 30% от пациентите с диагноза рак
Хиперкалциемията е често срещана при пациенти с диагноза рак, засягаща между 10 и 30% от тях. По-голямата част от хоспитализациите за хиперкалциемия имат рак на заден план, като най-често се свързва ракът на гърдата, белия дроб или множествения миелом.
Не рядко хиперкалциемията се свързва с други новообразувания като рак на бъбреците, гениталиите или УНГ. За съжаление, свързаната с рак хиперкалциемия е отрицателен прогностичен фактор и е много често доказателство за разпространено заболяване. Около 80% от пациентите са загубени през първата година на еволюция със средна преживяемост от 3-4 месеца. Не е много ясно дали отрицателната прогноза е вторична по отношение на хиперкалциемията, свързана с напреднал рак, или просто маркер на самия рак, тъй като също не е ясно дали асимптоматичната хиперкалциемия "предсказва" по-нататъшното развитие на рака.
Етиология и патобиология на свързаната с рак хиперкалциемия
Има няколко механизма, инкриминирани за появата на хиперкалциемия.
Основният механизъм, отговорен за над 80% от свързаните с рака хиперкалцемии, се медиира от синтеза на паратиреоиден хормон-свързан протеин (PTHrP). Този протеин понякога се синтезира от различни неопластични клетки (рак на гърдата, белия дроб и др.). PTHrP действа върху остеобластите, увеличавайки синтеза на RANKL (компонентният протеин от фамилията туморен некрозисен фактор), който впоследствие индуцира активирането на остеокластите чрез увеличаване на костната резорбция и вследствие на това повишаване на серумните нива на калций. Повишената бъбречна реабсорбция на калций е вторият механизъм, чрез който PTHrP води до хиперкалциемия. Плоскоклетъчен рак, рак на пикочните пътища, рак на гърдата, неходжкинови лимфоми, рак на яйчниците са видове рак, при които хиперкалциемията е вторична за синтеза на PTHrP.
Вторият механизъм, отговорен за повече от 20% от свързаната с рака хиперкалциемия, е костната остеолиза с прекомерно освобождаване на калций от циркулиращите кости. Ракът на гърдата или множественият миелом са класически примери за остеолитична хиперкалциемия. Интересното е, че туморните клетки на гърдата могат да произвеждат локален PTHrP на костно ниво, без да повишават серумните му нива.
Третият механизъм се отнася до ектопичната активност на 1-алфа хидроксилаза и синтеза на 1,25 дихидроксихолекалциферол, често срещан при лимфоми, както и при тумори на яйчниците с зародишни клетки.
Четвъртият механизъм се състои в ектопичния синтез на PTH (паратиреоиден хормон) или неговия синтез от паратиреоиден карцином. Дребноклетъчните белодробни клетки, както и аденокарциномите, могат да медиират хиперкалциемия чрез този механизъм.
Клинична картина на хиперкалциемия
Проявите на хиперкалциемия са полиморфни и са последователни за увреждането на невроендокринната, стомашно-чревната и бъбречната системи. Вторичната хиперкалциемия при рака е на значително по-високи нива от неонкологичните причини и се появява за кратки периоди от време.
Неврокогнитивните симптоми включват поведенчески разстройства като тревожност, нарушено настроение и намалена когнитивна функция и в тежки случаи нарушения на съзнанието, които могат да доведат до кома. Освен това пациентите с рак и хиперкалциемия могат да имат така наречения обратим синдром на задна левкоенцефалопатия (PRES), който се проявява в хронично главоболие и гърчове.
Бъбречните прояви обикновено са полиурия (увеличен обем на урината), бъбречна вазоконстрикция, тубулна бъбречна ацидоза и в някои случаи тубулна дисфункция и хронична бъбречна недостатъчност.
Проявите на хиперкалциемия варират от анорексия, запек до гадене и повръщане в зависимост от степента на хиперкалциемия. Други възможни прояви включват панкреатит или пептична язва. Клиницистът винаги трябва да има предвид възможността за остро усложнение като пептична язва в условия на хиперкалциемия.
Сърдечно-съдови прояви на хиперкалциемия могат да бъдат идентифицирани по пътя на EKG под формата на намален QT интервал или имитация на елевация на ST сегмента, подобно на инфаркт на миокарда. В тежки случаи се появяват камерни аритмии.
Винаги идентифицирането на хиперкалциемия при рутинни тестове трябва да доведе до подробна история и пълен преглед, често водещ до идентифициране на рак.
Диагностика на свързана с рак хиперкалциемия
Той е прост и се основава на определяне на серумните нива както на общия калций, така и на йонния калций. Не рядко лабораториите измерват само нивото на серумен калций, физиологично неактивен, без да определят йонизираната фракция.
При оценката на нивото на циркулиращия калций трябва да се вземат предвид няколко фактора, от които нивото на циркулиращите протеини е от съществено значение. Тъй като циркулиращите протеини са основният носител на серумен калций, при патологични ситуации като онкологични казектични пациенти или при патологични ситуации на прекомерна загуба на протеини, било то уринарни (например нефротичен синдром) или храносмилателни (различни ексудативни ентеропатии), серумните нива на калций са ниски поради намалените нива на серумен албумин, докато йонният калций може да бъде повишен. Също така, в случай на дехидратирани пациенти нивото на циркулиращите протеини се увеличава и по подразбиране се повишава нивото на серумния калций.
Понастоящем има йерархия на хиперкалциемия в зависимост от нивото на серумния калций, като се имат предвид леки стойности на хиперкалциемия под 12 mg/dl, умерена хиперкалциемия, стойности между 12 и 14 mg/dl и тежка хиперкалциемия при серумни стойности на калций над 14 mg/dl.
След като бъде установена хиперкалциемия, трябва да се определи дали тя зависи от паратормона или е независима от паратормона. Най-често срещаните паратиреоидно-зависими състояния включват първичен хиперпаратиреоидизъм, както и PTH-синтезиращи неоплазми (рак на паращитовидната жлеза и екстрапаратиреоиден рак). Останалите образувания попадат в групата на независимите PTH новообразувания. В резултат на това нивото на общия серумен калций, както и йонният калций, трябва да бъде придружено от определянето на серумното ниво на PTH (паратормон), както и PTHrP, свързания с него протеин.
Пациентите с рак имат по-високо разпространение на първичен хиперпаратиреоидизъм, което в някои случаи е единствената причина за хиперкалциемия. В ситуации, когато неоплазмата е единствената причина за хиперкалциемия, нивото на PTH е нормално или субнормално.
По отношение на серумното ниво на PTH-асоцииран протеин, то се повишава в условия на хиперкалциемия, вторична за новообразуванията. В допълнение, според проучванията, серумните нива на PTHrP могат да предсказват отговора на терапията с бисфосфонати, както и прогнозата. Ниското ниво на PTH трябва да доведе до дозиране на 1,25-дихидроксивитамин D. Ниско ниво на него се открива при лимфоми. За разлика от това, в условия на ниски стойности на PTH, PTHrP или производно на витамин D, хиперкалциемията се дължи изключително на остеолитичните метастази. Почти винаги има няколко механизма, участващи в свързаната с рак хиперкалциемия.
Лечение на хиперкалциемия
Лечението се определя основно от тежестта на хиперкалциемията, както и от симптоматиката. Не рядко свързаната с рак хиперкалциемия е онкологичен спешен случай.
Терапевтичните възможности се състоят от интензивна интравенозна хидратация, приложение на калцитонин, бисфосфонати или денозумаб, галиев нитрат, преднизон и диализа. Терапията за свързана с рак хиперкалциемия при силно симптоматични състояния започва с интензивна интравенозна хидратация при условия на нормална сърдечна и/или бъбречна функция. Бисфосфонатите обикновено се дават в комбинация с калцитонин, веднага след като хипокалциемичният ефект се инсталира за 2-4 дни. Преднизон се използва сравнително рядко и особено в условия на повишено серумно ниво от 1,25 дихидрохолекалциферол. Рефрактерната хиперкалциемия е причина за лечение с Denosumab, а при състояния на бъбречна недостатъчност, вторична след хиперкалциемия, хемодиализа.