Хепатотоксичност на лекарствата

Ние използваме бисквитки, за да развиваме непрекъснато DAZ.online и да го адаптираме все по-добре към вашите нужди. DAZ.online се финансира чрез реклама и за това също са определени бисквитки. Следователно използването на сайта е възможно само със съгласието за използването на бисквитки. Подробности за използването на бисквитките можете да намерите в нашата политика за поверителност.

черния дроб

Ние използваме бисквитки, за да подобрим вашето изживяване и да предоставим персонализирано съдържание. Ние се финансираме от реклама, която също се нуждае от бисквитки. Следователно, за да използвате DAZ.online, трябва да се съгласите с използването на бисквитки.

"Жалко! Но DAZ.online не може без бисквитки изцяло, включително защото се финансираме от приходи от реклама. Следователно понастоящем не можете да използвате DAZ.online без това съгласие.

Съжаляваме, но нямате достъп до DAZ.online, без да се съгласите с използването на бисквитки.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 45/2012
  • Хепатотоксичност на .

токсикология

Защо непрекъснато се появяват неочаквани увреждания на черния дроб

Фалко Партош, Ралф Щалман | През септември 2012 г. лекарите и фармацевтите бяха информирани в "Червено писмо" за "нови сериозни нежелани реакции" при използване на Tavanic ® (левофлоксацин). Той гласи: „Съобщавани са случаи на чернодробна некроза и дори фатална чернодробна недостатъчност при левофлоксацин [...]. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат лечението и да се консултират с лекаря си, ако се развият признаци и симптоми на чернодробно заболяване (като чернодробно заболяване). Б. Загуба на апетит, жълтеница, потъмняване на урината, сърбеж или нежност в корема). " От фармакологична гледна точка този доклад е също забележителен, тъй като левофлоксацин почти не се метаболизира и се екскретира в голяма степен непроменен през бъбреците.

Преди няколко години подобна информация за терапията с Avalox ® (моксифлоксацин) беше получена от регулаторните органи. Значителна корелация между лечението с тези два хинолона и острата чернодробна реакция също беше установена наскоро в епидемиологично проучване от Канада. Левофлоксацин и моксифлоксацин са на пазара повече от десет години и въпросите са основателни,

    защо хепатотоксичен риск не е бил забелязан по-рано и

защо хепатотоксичен потенциал не е бил разпознат при експерименти с животни преди клиничното изпитване.

Поради актуалността на темата, канадското проучване първо ще бъде разгледано по-отблизо. След това се обсъждат различните форми на хепатотоксична лекарствена реакция и се описват неотдавнашни резултати от изследвания, които трябва да направят възможно по-доброто прогнозиране на такива сериозни реакции в бъдеще.

Епидемиологично проучване от Канада ...

В Онтарио, Канада, бяха проведени изследвания между 2002 и 2011 г., за да се установи дали има връзка между приемането в болница с диагнозата "остро чернодробно увреждане" и предписването на антибиотик. Пациентите бяха оценени, за да видят дали им е предписано някое от следните лекарства в рамките на 30 дни след приема: кларитромицин, цефуроксим-аксетил, моксифлоксацин, левофлоксацин или ципрофлоксацин. По време на споменатия период са определени 2,86 милиона антибиотични предписания за пациенти на възраст над 65 години, които са хронологично свързани с 746 приема в болница за остро увреждане на черния дроб. Пациентите, които са били диагностицирани с чернодробно заболяване през предходните пет години, са изключени от изчисленията. В крайна сметка само 144 случая бяха на разположение за оценка.

При изчисляването на коригирания риск бяха взети предвид потенциалните смутители. Това включваше Б. лечение с едно от следните лекарства, класифицирани като хепатотоксични: изониазид, амоксицилин + клавуланова киселина, фенитоин или валпроева киселина. Връзката между лечението с хинолон и острата чернодробна недостатъчност беше много рядка: бяха определени общо шест приема за остро чернодробно увреждане на 100 000 пациенти. Свързването с кларитромицин е най-рядко (3.95), а с цефуроксим-аксетил (6.44) или ципрофлоксацин (6.37) е малко по-често. Изчислени са малко по-високи числа за моксифлоксацин (7,98) и левофлоксацин (8,62). Определянето на коригираното съотношение на шансовете на четири антибиотика в сравнение с кларитромицин, като се вземат предвид възможните интерфериращи влияния, показа статистически значима връзка само за моксифлоксацин (2.2) и левофлоксацин (1.85).

Както при всяко епидемиологично проучване, резултатът представлява корелация, а не доказателство за причинно-следствена връзка.Критичната интерпретация трябва да вземе предвид, че моксифлоксацин и левофлоксацин се използват и за други, често по-сериозни инфекции от другите лекарства. Данните подчертават, че чернодробните реакции с тези лекарства са много редки и че доказателствата за причинно-следствена връзка са почти винаги отворени в отделни случаи [13]. Според тези изчисления обаче хепатотоксичните реакции при лечение с хинолон са около 100 пъти по-чести, отколкото се предполага въз основа на предишни оценки [3]. Потвърждаването на резултатите от Канада във второ независимо проучване е желателно.

... и в Турция

Друг начин за изследване и сравняване на увреждащите черния дроб лекарства е избран в клиника в Турция. От общо 5471 пациенти (3,1%) с анормални стойности на чернодробната функция, 170 души са диагностицирани с лекарствено увреждане на черния дроб. Чернодробната реакция е настъпила в повечето случаи след около 15 дни. Около една трета от пациентите са били лекувани с нестероидни противовъзпалителни лекарства, като при всеки втори пациент се предполага, че причината е антибиотиците. Широко разпространената фиксирана комбинация на амоксицилин с клавуланова киселина (= ко-амоксиклав; Augmentan ® и други) беше главно отключващо действие. Преглед на антибиотиците, които са причинили чернодробни реакции при общо 84 пациенти, е даден в Таблица 1 [7].

Раздел 1: Антиинфекциозни средства с хепатотоксични ефекти в турско проучване от 2001 до 2007 г. [7]. От 5471 пациенти с необичайни чернодробни функционални тестове, 170 са имали чернодробно увреждане (3,1%); 84 от тези пациенти са били лекувани с едно от изброените по-долу лекарства.

Други проучвания също установяват, че ко-амоксиклав очевидно води до увреждане на черния дроб по-често от други пеницилини или цефалоспорини. Според тези проучвания приложението на амоксицилин самостоятелно (без клавуланова киселина) е свързано с чернодробни промени значително по-рядко. Това се отнася и за други β-лактами: Чернодробно увреждане след поглъщане на различни цефалоспорини или други β-лактамазни инхибитори се съобщава само в единични случаи.

Прогнозите в силико са по-добри от опитите с животни?

В проект, финансиран от FDA на САЩ, е направен опит да се използват човешки данни за разработване на компютърен модел, който позволява прогнози за хепатотоксичния потенциал на ново вещество. Авторите дават точност на прогнозата от 91% - предстои да видим как този нов подход ще се докаже в контекста на разработването на лекарства в бъдеще [10]. In-silico подходи от този вид все повече се използват в токсикологията, за да се намали броят на опитите с животни, особено тъй като информативната стойност на опитите с животни не е оптимална, особено по отношение на хепатотоксичността.

По-специално с антиинфекциозните средства възниква основният проблем, че токсикологичните проучвания се провеждат върху здрави животни, а лекарствата по-късно се използват при пациенти с остра или хронична инфекция, която може повече или по-малко да наруши функцията на черния дроб. Тровафлоксацин, производно на хинолон, изтеглено от пазара преди години поради редки хепатотоксични реакции, причинява увреждане на черния дроб при опити с животни, когато се дава заедно с LPS (липополизахарид), провокиращо вещество, открито в клетъчната мембрана на бактериите. И двете вещества се прилагат в дози, които, когато се прилагат самостоятелно, не предизвикват чернодробна реакция. Левофлоксацинът, който се прилага за сравнение, не показва никакъв хепатотоксичен потенциал в тези експерименти, което показва, че има значителни разлики между отделните хинолони и че хепатотоксичният потенциал на тровафлоксацин със сигурност е значително по-висок от този на често използваните днес хинолони [14].

Тези връзки станаха още по-ясни с развитието на нуклеозиден аналог за лечение на хроничен хепатит В през 90-те години. Производният на урацил фиалуридин е ефективен както in vitro, така и при пациенти с краткотрайно приложение и без значителни странични ефекти. Когато обаче бяха изследвани ефективността и поносимостта на по-продължително лечение, клиничното проучване трябваше да бъде прекратено по спешност. Десет от 15 пациенти развиват хепатотоксични реакции, седем от тях с много тежко протичане, което е фатално за петима. При предклинични, токсикологични рутинни проучвания веществото няма хепатотоксичен потенциал [11].

Хепатоцелуларни и холестатични увреждания

Лекарствата могат не само да увредят хепатоцитите, но и холангиоцитите могат да бъдат засегнати, което може да доведе до холестаза. Таблица 2 съдържа списък с лекарства, които причиняват хепатоцелуларни, холестатични или смесени форми на увреждане. Увреждането на черния дроб обикновено се разпознава по промени в стойностите на чернодробната функция. Те се определят, както следва: трикратно увеличение на аланин аминотрансферазата (ALT), двукратно увеличение на алкалната фосфатаза (AP) или двукратно повишено ниво на билирубин (ниво на общия билирубин, TBL), което е свързано с повишаване на ALT или AP е свързан.

Раздел 2: Лекарства, които са причинили увреждане на черния дроб;
съставен според вида на основния механизъм на действие (след [12])

Хепатоцелуларното увреждане на черния дроб се характеризира с преобладаващо първоначално увеличение на ALT, докато холестатичното увреждане на черния дроб се характеризира с първоначално увеличение на AP. В смесената форма и двата ензима се увеличават едновременно. Разпознаването на моделите помага да се категоризира увреждането на черния дроб, тъй като те са характерни за съответните лекарства. Увеличението на трансаминазите и γ - GT стойностите обаче не е задължително да е свързано с явно увреждане на черния дроб; Такива ензимни промени също могат да бъдат израз на адаптацията към лекарството. Например в началото на лечението със статини често се наблюдава повишаване на стойностите на ALT, но това обикновено не надвишава три пъти горната граница за тази лабораторна стойност и не представлява причина за спиране на лекарството, освен ако не се добавят симптоми на хепатит [9].

Различни механизми

Разграничават се два вида хепатотоксични реакции: „присъщите“ и „идиосинкратичните“. Идиосинкратичната реакция е отговорна за около всеки осми случай на остра чернодробна недостатъчност, а увреждането на лекарства от този тип често е фатално или трябва да се извърши чернодробна трансплантация. "Идиосинкратичен" - тази дума с гръцки произход, използвана за описание на "особена смес" от телесни течности. Докато според обща медицинска дефиниция това се разбира като "неимунологична свръхчувствителност", според по-скорошни открития имунната система определено участва в повечето идиосинкратични реакции; но много аспекти на един идиосинкратичен отговор все още не са известни.

Има малко повече яснота с присъщите реакции. Типичен пример е парацетамолът, тъй като чернодробните реакции са зависими от дозата и сравнително лесно предсказуеми. Известно е, че причините са реактивните метаболити, които произтичат от активността на цитохром Р450 и не могат да бъдат достатъчно детоксикирани от глутатион при високи дози. В допълнение към свойството да зависят от дозата, предсказуемите реакции трябва да се появят веднага след излагане. Разбира се, освен приложената доза, важни са и възрастта, пола и телесната маса на пациента. Например, индуцирана от лекарства хепатотоксичност се среща по-често при възрастни, отколкото при деца и по неизвестни причини по-често при жени, отколкото при мъже. Съществуващите бъбречни или чернодробни заболявания са допълнителни рискови фактори, както и взаимодействието с други лекарства, бременност, затлъстяване или недостиг на тегло. Последното, по-специално, може да доведе до ранен дефицит на глутатион в случай на интоксикация с парацетамол и следователно е рисков фактор.

Парацетамол заслужава специално внимание, тъй като това лекарство е много често за увреждане на черния дроб, когато се предозира със суицидни намерения или неволно. Увреждането настъпва главно в центробуларните области. Изключително високите нива на трансаминазите помагат да се разграничат токсичните ефекти на парацетамола от тези на други лекарства. Въпреки това, изключително високи стойности обикновено се получават само след предозиране със суицидни намерения.

На клетъчно ниво могат да се разграничат различни механизми на лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб. Известно е, че поне шест механизма произхождат от хепатоцитите [8]. Засегнатите клетъчни органели определят картината на заболяването (фиг. 1).

Метаболитите, образувани от активността на цитохром Р450, могат да причинят клетъчна дисфункция след ковалентно свързване с вътреклетъчни протеини. Това се отнася например за парацетамол. В резултат на това вътреклетъчната калциева хомеостаза може да бъде нарушена, което може да доведе до разтваряне на актиновите фибрили и разрушаване на клетъчната мембрана (фиг. 1 А).

Някои лекарства могат да повлияят на транспортните протеини в клетъчните мембрани на жлъчните каналчета (каналикули). Ако транспортният протеин за жлъчните киселини е блокиран или нарушен, резултатът е холестаза. В допълнение, нарушаването на транспортерите, като свързания с мултирезистентност протеин-3 (MRP3), може да попречи на отделянето на билирубин от хепатоцитите. Това може да доведе до леко увреждане на черния дроб с нарушаване на актиновите нишки близо до каналикула (Фиг. 1 Б).

Реакциите, медиирани от цитохром Р450 в хепатоцитите, могат да доведат до ковалентни връзки между метаболитите и ензимите. Модифицираните по този начин ензими вече не могат да изпълняват действителната си задача в метаболизма (фиг. 1 С).

Адуктите предизвикват имунен отговор на клетъчната повърхност. Те могат да бъдат Т-клетъчни или цитокин-медиирани. По-специално цитокиновата реакция може да причини допълнителни увреждания чрез възпалителни реакции (фиг. 1 D). Активирането на апоптозата от TNF-α или Fas може да инициира каскадната каскада. Резултатът е унищожаване на засегнатите хепатоцити (фиг. 1 Д).

Някои лекарства пречат на функционирането на митохондриите. Те инхибират както β-окислението, което намалява синтеза на АТФ, така и ензимите в дихателната верига (фиг. 1 F). Това увеличава нивата на лактат, а също и концентрацията на реактивни кислородни форми (ROS). Те от своя страна могат да попречат на митохондриалната ДНК.

Лекарствата също могат да причинят стеатохепатит. Тези възпалителни промени в мастния черен дроб обикновено се появяват при злоупотреба с алкохол, но също така възникват в резултат на лекарствена реакция.

Идиосинкратична хепатотоксичност ...

Идиосинкратичната форма на увреждане на черния дроб - както вече споменахме - не зависи от дозата и е непредсказуема. Латентността на идиосинкратичните реакции е изключително променлива. Те могат да се появят пет до 90 дни след първото приемане на продукта и след това те могат да имат сериозни последици. Може да се получи остра чернодробна недостатъчност, ако употребата не бъде спряна веднага след появата на симптомите. Идиосинкратичната хепатотоксичност се среща много рядко при 1: 1000 до 1: 100 000 засегнати пациенти.

Идиосинкратичната форма е разделена на „метаболитна“ и „имуноалергична“ форма. За възникване на увреждане на черния дроб са необходими определени генетични рискови фактори. Това включва например полиморфизъм на метаболизиращи ензими от чужди вещества или асоциация с определен тип HLA (HLA = човешки левкоцитни антигени).

... и генетични полиморфизми като причина

Има все повече доказателства за генетични особености при пациенти, които реагират с идиосинкратична реакция на лекарства. Асоциациите между повишената чернодробна чувствителност на пациентите към антимикробни вещества с определени HLA гени са описани за първи път в края на 80-те години. Тези открития с нитрофурантоин обаче се основават само на малки групи пациенти и не са статистически значими.

Вече са налице добре обосновани знания за механизма на индуцираното от флуклоксацилин увреждане на черния дроб [6]. Честотата е изчислена на около 1 на 12 000 потребители за първи път. Подробните данни за механизма показват както метаболитни, така и имунологични състояния.

Може да се покаже и връзка с HLA ген за увреждане на черния дроб след Co-amoxiclav. В този случай това беше алел от клас II DRB1 * 15: 01. Връзките бяха по-малко ясни със съотношение на шансовете около 3, но оттогава бяха потвърдени в други проучвания (табл. 3). Дефицитът на глутатион S - трансферази (GST), които играят важна роля за детоксикацията на метаболитите на реактивното чуждо вещество, очевидно увеличава риска от увреждане на черния дроб от ко-амоксиклав и други лекарства.

Таблица 3: Алери HLA, които са свързани с повишен риск от индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (след 1])