Гоше и Университетът за редки болести
Паула Григореску-Сидо
Клинично определение
Болестта на Гоше (BG) е моногенно заболяване, причинено от ензимен дефицит, β-глюкоцереброзидаза (β-киселинна глюкозидаза).
Той е най-честият от лизозомни заболявания, заболявания, дължащи се на дефицит на някои ензими, киселинни хидролази, разположени в лизозомите (микроорганизмите на клетката). Клиничната картина на заболяването позволява диференциация на три вида заболявания: тип 1 (сплено-хепатомегалия, хематологично и костно страдание), 2 и 3 (съответно при 92%, 1% и 7% от пациентите), като последните два асоцииращи се неврологични страдания.
Клиничната картина на заболяването тип 1 е описана през 1882 г. от Gaucher, а тип 2 и 3 през 1921 г. съответно от Kraus и Rusca и през 1959 г. от Hillboig.
Откриването на глюкоцереброзидазата през 1965 г. се дължи на Брейди и Патрик, а нейният ген през 1985 г. на Бютлер и Джинс.
Ензимната заместителна терапия е инициирана от Bartori и Bready през 1991 г., а проучванията в генната терапия - от 1995 г.
Честота на заболяването
BG има панетнически характер, като съществуващата статистика споменава разпространение от 1/50 000 - 1/200 000 жители. Изключение правят евреите от Ашкенази, при които БГ с отчетена честота от 1/500 - 1/1 000 новородени се счита за най-често срещаното генетично заболяване.
Генетични аспекти
Генът, кодиращ синтеза на β-киселинна глюкозидаза, се намира на дългото рамо на хромозома 1 (1q.21.), Където има активен ген и псевдоген. На нивото на гена, състоящ се от 11 екзона, до момента са описани повече от 200 мутации: точкови мутации, вмъквания, делеции или сложни и рекомбинантни алели. Най-честите регистрирани мутации са: две точкови мутации (N370S; L444P) и една съединителна мутация (84 GG).
Болестта се изразява в хемизиготно или комбинирано хетерозиготно състояние, което означава, че пациентът има на 2 хромозоми от двойка 1 една и съща мутация в първия случай (например: N370S/N370S) или две различни мутации в първия. втори случай (напр. N370S/L444P).
Ролята на β-киселинната глюкозидаза е да разцепи глюкозил-церамид (глюкоцереброзид) в глюкоза и церамид, като по този начин ензимният дефицит води до натрупване на неразграден метаболитен субстрат в лизозомите на клетките на макрофагите. Тези големи, ексцентрични ядрени клетки, поради прекомерното натоварване с глюкозил-керамид на цитоплазматични лизозоми, са наречени клетки на Гоше.
Тъй като клетките на макрофагите се разпространяват в тялото (далак, черен дроб, костен мозък, скелет), дефицитът на β-глюкозидаза ще има множество последици, придавайки на болестта на Гоше мултисистемен характер: далак и хепатомегалия, костни заболявания, хематологичен и белодробен дистрес.
Клинични признаци
Тип 1 (или неневронопатия) на BG може да започне от детството до зряла възраст и се характеризира със: сплено-хепатомегалия, хематологичен, костен и белодробен дистрес и общи признаци и симптоми.
Спленомегалията може да бъде впечатляваща, тъй като обемът на този орган може да надвишава до 35 пъти нормалния обем. Черният дроб също се увеличава по размер (хепатомегалия) и може да надвиши до 7 пъти неговия нормален обем. Сплено-хепатомегалията причинява увеличаване на обема на корема, компресия на коремните и гръдните органи (чрез издигане на диафрагмата) и болка в горния коремен под. Болката може да бъде хронична/рецидивираща или остра, като в последния случай се дължи на инфаркт на далака или черния дроб. Може да бъде свързано с: ранно засищане, горчив вкус. Увреждането на черния дроб може да прогресира с течение на времето при 10% от пациентите до метаболитна цироза.
Хематологичното заболяване се състои от тромбоцитопения, анемия и левкопения.
Тромбоцитопения (намален брой тромбоцити, кръвни клетки с важна роля в хемостазата), най-честата хематологична промяна (при 75% от пациентите), причинява кожни и лигавични кръвоизливи. Пациентите могат да представят както следва: петехии и натъртвания (съответно точковидни и по-големи кръвоизливи в кожата); епистаксис (кръвоизлив в носа); гингиворагиите (гингивални кръвоизливи) спонтанно или по време на четкане и посттравматични кръвоизливи или по време на операции са удължени и не спират до след приложение на тромбоцитите. Жените имат минус метрорагия (обилно и продължително менструално и/или интерменструално кървене)
Анемията, обикновено умерена, е налице при около 50% от пациентите и причинява бледност, умора при физическо натоварване, тахикардия (повишена сърдечна честота) и полипнея (повишена честота на дишане).
Левкопенията (намаляване на броя на левкоцитите), налична при ≈ 1/3 от пациентите, е дискретна; може да увеличи риска от рецидивиращи инфекции.
Костната болест, която засяга до 80% от пациентите с БГ, може да отнеме различна степен на тежест, от лека до изключително тежка. Предпочитаното място е във бедрената кост, прешлените, раменната кост и пищяла, но всеки от скелетните компоненти може да бъде засегнат. Най-честият симптом е хронична или повтаряща се болка. Болката обаче може да бъде остра, изключително интензивна, което обездвижва пациента в леглото за няколко дни (така наречената „костна криза“); се среща главно при деца и юноши, понякога след вирусна инфекция.
При тежки форми се появяват деструктивни костни лезии: фрактури, костни деформации, асептична некроза на главата на бедрената кост (което изисква артропластика на тазобедрената става - протеза!), Вертебрална компресия, водеща до увреждане с обездвижване в инвалидна количка или в леглото.
При някои пациенти може да се появи хронична белодробна болка, водеща до кашлица, диспнея (задух) и прогресия до хронична дихателна недостатъчност.
Ако клиничното начало се появи в детска възраст, има значително намаляване на скоростта на растеж, със значителен дефицит на ръста.
Повечето пациенти с БГ са с поднормено тегло (по-ниско от нормалното тегло), адинамични, астенични.
С течение на времето някои пациенти могат да получат: различни видове левкемия, злокачествени заболявания, хемолитична анемия и/или автоимунна тромбоцитопения.
Ензимната заместителна терапия драстично подобрява хода на заболяването.
Еволюцията, както и продължителността на живота са променливи, в зависимост от тежестта на клиничната картина и достъпа до лечение.
Болест на Гоше тип 2 (остра невронопатична) обикновено започва преди 6-месечна възраст. Клиничната картина се състои от сплено-хепатомегалия; неврологичен дистрес: спиране/регресия в невро-моторното развитие; дисфагия (затруднено преглъщане, смучене слабо); конвергентна страбизъм; опистотонус; хронична интерстициална пневмония с повтарящи се респираторни инфекции; неуспех в растежа.
Продължителността на живота е от 2 до 4 години, но повечето пациенти умират на възраст около 9 месеца. Ензимната заместителна терапия не е ефективна.
Болест на Гоше тип 3 (подостра, хронична невронопатична), наричан също Norrbottnian на шведска провинция, откъдето идват повечето от тези пациенти), може да започне в детска или юношеска възраст.
Клиничната картина е тази на тип 1 заболяване, което е свързано с неврологичен дистрес. Може да се появи от първото до петото десетилетие от живота и се състои от: разстройства на движенията на очните ябълки (обикновено при хоризонтални резки), конвулсии и загуба на слуха (загуба на слуха).
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Лабораторните изследвания, необходими за установяване на диагнозата, са: неспецифични и специфични.
Неспецифичните изследвания включват: периферен хематологичен преглед; тестове за чернодробна функция; рентгенография на костите; коремна екография; +/- CT, MRI - за оценка на сплено-хепатомегалия; ЯМР, остеоденситометрия - за оценка на костно заболяване и определяне на така наречените „сурогатни маркери“, ензими с висока стойност в БГ, много важна от тази гледна точка е хитотриозидазата.
Специфичните изследвания включват: анализ на β-глюкозидаза на левкоцитна киселина, който при пациенти с BG има стойност ≤ 30% от тази на здрави индивиди, и ДНК анализ за откриване на мутации. Двата прегледа позволяват да се установи ензимната и молекулярна диагноза, съответно BG, специфична.
Корелацията между генотип (открити мутации) и фенотип (клинична картина) в BG е налице, но несъвършена. Наличието на корелацията е видно по същество от факта, че: наличието на мутация N370 в генотипа (хомозиготен или комбиниран хетерозиготен) определя появата изключително на заболяване тип 1, а наличието на хомозиготен генотип L444P определя тип 3 на заболяването. Несъвършената същност на корелацията между генотип и фенотип се илюстрира от променливата тежест на заболяването при пациенти със същия генотип, дори в едно и също семейство.
Генетични съвети
Родителите са клинично здрави, но "носители" на заболяването, като всеки има мутация на една хромозома от двойка 1. Болестта се предава автозомно рецесивно, което означава, че рискът от дете с БГ в такова семейство е ¼.
Пренатална диагностика
Профилактиката на заболяването е възможна чрез молекулярна пренатална диагностика. Той е посочен в семейства с риск (обикновено семейства, в които има болно дете) и в които е известен генотипът (мутациите). Пренаталната диагноза - възможна от 10 до 12 гестационна седмица, определя дали ембрионът е хомозиготен или комбиниран хетерозиготен, дали е хетерозиготен за една от мутациите или няма мутация. Детето ще се представи с БГ в първия случай и ще бъде клинично свободно в останалите две ситуации, като се спомене, че хетерозиготите ще могат да предадат болестта.
Пренаталната диагноза може да бъде установена и чрез дозиране на кисела β-глюкозидаза в амниоцитите, получена чрез амниоцентеза през 16-та гестационна седмица.
Откриването на хетерозиготи при братя и сестри при пациент с БГ също е профилактична мярка, позволяваща пренатална диагностика.
Еволюция и прогноза
Естествената еволюция при заболяване тип 1 (без лечение) на БГ е променлива: лека или изключително тежка, с увреждане, тежко кървене и евентуално метаболитна цироза на черния дроб. Еволюцията при лечение е благоприятна, пациентът може да води нормален живот. Еволюцията е благоприятна при лечение и за тип 3, особено по отношение на системното страдание. Тип 2 не реагира на TSE.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Неспецифичното лечение на болестта, към което се прибягва преди въвеждането на ензимнозаместителна терапия, само частично и преходно облекчава някои симптоми/признаци на заболяването. Тази категория включва: кръвопреливане на тромбоцити или еритроцити, обезболяващи лекарства и ортопедично лечение на костна болка и спленектомия (противопоказано днес, тъй като паралелно с хематологичното подобрение влошава костните и чернодробните заболявания).
Специфичното лечение се състои от ензимна заместителна терапия и субстратна редукционна терапия. Трансплантацията на костен мозък (високорискова терапевтична мярка със съмнителни резултати), която първоначално е била използвана, вече не е показана.
Проведена е ензимна заместителна терапия (TSE), първоначално с продукт, извлечен от плацентата (алглуцераза), а днес с продукт, получен чрез рекомбинантна ДНК технология (имиглуцераза). Имиглуцеразата - търговско наименование Cerezyme - в бутилки от 200 IU и 400 IU - е толкова обусловена, че се натрупва в заредени с гликозид-церамид макрофаги, представляващи целенасочена терапия.
Прилага се като IV инфузия с интервал от 2 седмици, в променливи дози, в зависимост от възрастта на пациента и тежестта на заболяването, което за повечето пациенти е между 30 - 60 IU/kg при тип 1 и 100 IU/kg в болест тип 3. Терапевтичните резултати са грандиозни, а страничните ефекти - практически липсват.
Терапията за намаляване на субстрата има за цел да намали синтеза на гликозил-церамид, веществото, което се метаболизира от киселинна β-глюкозидаза. За тази цел се използва пероралното лекарство Zavesca в доза 3 х 100 mg/ден. Подобрението е само частично и по-бавно от наблюдаваното при TSE и като странични ефекти се споменават диария и тремор.
Терапевтичната надежда в бъдеще е въвеждането на нормалния ген в тялото на пациентите (генна терапия).