Глава 11 - DOC документ
Документи
МОНОГЕННИ БОЛЕСТИ Моногенните заболявания са заболявания, причинени от мутации в един ген; тези мутации се предават последователно от поколения според менделския тип: автозомно доминиращ, автозомно-рецесивен или свързан с Х. Следователно, моногенните заболявания се наричат още Менделеви болести1 и са изброени в каталога на Менделското наследство на човека (MIM), редактиран от професор Виктор МакКусик ( последното издание, 12-то, е отпечатано през 1998 г.); Онлайн версията на OMIM се актуализира непрекъснато и е достъпна по целия свят (вж. каре 5.4). OMIM включва около 14 000 фенотипа и гени, от които около 10 000 влизания съответстват на моногенни заболявания. Моногенните заболявания са една от основните категории генетични заболявания, както по брой, така и по честота, както и по важните последици върху заболеваемостта и смъртността, особено при децата.Повечето моногенни заболявания стават клинично проявени в неонаталния период или в детството. Само около 10% от известните моногенни заболявания започват клинично след пубертета и само около 1% от тях след края на репродуктивния период.
МОЛЕКУЛАРНИ И БИОХИМИЧНИ ОСНОВИ НА МОНОГЕННИ БОЛЕСТИ.
Общите характеристики и критериите за предаване на всяка от тези подгрупи на болестта бяха представени в глава 5.
2 Молекулярната медицина се опитва да обясни механизмите, чрез които определени генетични модификации определят определен клиничен фенотип. Глава 6 представи същността и механизмите на производство на мутации; тази подглава се фокусира главно върху разбирането на последиците, които мутациите могат да имат върху количеството и функциите на генния продукт и върху обяснението на причините, поради които тези промени са или не са патогенни за определена клетка, която е в определен етап на развитие. Можем да разграничим четири категории ефекти на мутациите върху функциите на кодираните протеини: мутации със загуба на функция, мутации с повишаване на функцията, мутации с придобиване на нова функция и мутации, които водят до ненормална времева експресия (хетерохронна експресия) или пространствена експресия По-рядко използваната класификация понастоящем разделя мутантните алели на: нулеви или аморфни алели (които не произвеждат никакъв протеин), хипоморфни алели (които произвеждат малко количество протеин или протеин с ниска активност), хиперморфни алели кодират повишено количество протеин или протеин с повишена активност), неоморфни алели (които кодират протеини с нова активност) и антиморфни алели (които антагонизират нормалната алелна активност).
Трябва да се отбележи, че няма преференциална връзка между някои гени и една от категориите мутации, представени по-горе. В резултат на това един и същи род може да страда както от мутации със загуба на функция, така и от мутации с печалба на функция, а последиците от тези мутации могат да бъдат изразени от производството на различни заболявания, Такъв пример е този на мутациите в гена RET. Този ген кодира трансмембранен рецептор за невронален растежен фактор, получен от глиални клетки (GDNF). Различни мутации със загуба на RET протеинова функция водят до болестта на Hirschsprung (OMIM 142623), характеризираща се с липсата на ентерични постганглионарни неврони, водещи до вроден мегаколон и хроничен запек. Обаче други специфични мутации имат функцията да придобият функция, причинявайки прекомерна реактивност на рецептора към лигандата или дори неговото активиране в отсъствието на GDNF. Тези мутации водят до различни генетични заболявания като фамилни медуларни карциноми на щитовидната жлеза или множество ендокринни новообразувания тип 2.
Много моногенни заболявания свързват значителна клинична вариабилност, дори в рамките на едно и също семейство, в което засегнатите членове са носители на една и съща мутация. Това предполага намеса на други нелинейни гени, които модифицират клиничния фенотип (модифициращи гени), или на някои фактори на околната среда.Пример за модифициращ ген е този на гена PLA2G2A, който кодира фосфолипаза А2. Различните алелни варианти на този ген променят броя на аденоматозните полипи, развити при индивиди с фамилна аденоматозна полипоза (FAP OMIM 175100). Друг модифициращ ген, разположен в хромозома 19q13.2-13.4, може да повлияе на тежестта на клиничните прояви при муковисцидоза (OMIM 219700).
1. МУТАЦИИ със загуба на функционалност Загубата на функция на протеина, кодиран от мутантния ген, е най-често срещаният начин генетичната модификация да причини заболяване. Има много видове мутации, които могат да намалят или премахнат функцията на генния продукт (вж. Глава 6.Б.1). Това могат да бъдат: изтривания или вмъквания, които променят рамката на четене (отместване на рамката), глупостни мутации, които причиняват синтеза на пресечен протеин, мисенс мутации, които заместват аминокиселина, необходима за протеиновата активност, мутации в регулаторните области на гена.; Понякога могат да се появят дори епигенетични промени, като затихване на генната активност чрез хиперметилиране (и следователно инактивиране) на промоторния регион. Мутациите със загуба на функция обикновено са свързани с рецесивно предаване, тъй като при хетерозиготни индивиди (Na) нормалният алел е в състояние да осигури достатъчно количество функционален протеин сам по себе си и в повечето случаи тялото функционира само нормално.
3 с 50% от нивото на генната активност. Съществуват обаче някои генни мутации, относително малко на брой, за които 50% намаление на нивото на активност причинява появата на анормален фенотип. Такива ситуации, обозначени с термина хаплоинсуфициентност, се срещат особено когато кодираният протеин е необходим в големи количества (клетките обикновено функционират на максимално ниво на транскрипция). Пример е този на еластиновия ген, в който участват мутации суправалвуларна аортна стеноза (OMIM 185500). При хетерозиготни индивиди за такива мутации повечето богати на еластин тъкани (кожа, бели дробове, кръвоносни съдове) функционират нормално, но надклапанната аорта ще претърпи прогресивен стенозен процес, който може да изисква хирургична корекция.
Мутациите, свързани с феномен на хаплоинсуфициентност, се предават доминиращо и свързват висока степен на променлива експресивност. В случай на протеини, които функционират като димери (хомо- или хетеродимери) или в мултимерни комплекси, мутациите със загуба на функция могат да доведат не само до промяна на активността на този полипептид, но и на тази, продуцирана от нормалните алелни или дори неалелни гени. по-известни в тази категория са мутациите на колагеновите гени, които ще бъдат разгледани в следващото подраздел. Фибриларният колаген, основният компонент на съединителната тъкан, е организиран под формата на тройни спираловидни полипептидни вериги, хомотримерни или хетеротримерни. Ненормален полипептид, който ще образува тройна спирала с два нормални полипептида, ще доведе до промяна на активността на целия комплекс; в резултат на това такива мутации могат значително да намалят количеството функционален колаген под 50%.
В тези случаи се смята, че мутациите имат доминиращи отрицателни ефекти: запазва се способността за синтезиране на функционален протеин, но с анормална активност. Доминиращите отрицателни мутации обикновено ще имат по-тежки фенотипни последици от други мутации на същия ген, които напълно премахват неговата активност (нулеви мутации) и се предават по прост доминиращ модел (Фигура 11.1). Фенотипните ефекти на мутациите със загуба на функция зависят до голяма степен от степента на загуба на функция и следователно от нивото на остатъчна активност на генния продукт. Например, много замествания на аминокиселини могат да имат много малък ефект върху протеиновата функция, докато други могат напълно да премахнат нормалната функция. Мутациите със загуба на функция могат да засегнат един или и двата алела. Във втората ситуация индивидите са засегнати, но мутациите на двата алела често могат да бъдат различни, постигайки статуса на хетерозиготни съединения. Ако и двете мутации причинят загуба на функция, но в различни пропорции, алелът, който има най-малък ефект, ще диктува нивото на остатъчна активност и по този начин тежестта на маневрата.