Германски регистър на хепатит С Текущи оценки и техните последици
Ведмайер, Хайнер
Данните от около 14 000 пациенти показват, че честотата на излекуване с HCV обикновено е по-висока, когато се спазват антивирусни лечения съгласно указанията. Регистърът също може да покаже, че съкратената 8-седмична терапия е безопасна.
Хроничният хепатит С засяга повече от 70 милиона души по света (1). Няма надеждни данни за Германия, но се предполага, че поне 230 000 души са заразени с вируса на хепатит С (HCV). Важното е, че повечето инфекции все още не са диагностицирани. В проспективен тест на пациенти, които са се представили пред общата медицина и вътрешните медицински практики и които са били изследвани за анти-HCV, само около една трета от откритите инфекции са били известни предварително (2).
Хроничният хепатит С е свързан със значително повишен риск от развитие на чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC). За разлика от много други карциноми, честотата на HCC продължава да нараства, като вирусният хепатит е основна причина (3). Хепатит С все още е една от основните причини за чернодробни трансплантации (4).
Успешните антивирусни терапии водят до пълно излекуване на HCV инфекцията. Също така няма съответни резервоари за латентност, така че устойчивият вирусологичен отговор (SVR) може да бъде приравнен на дългосрочно излекуване (5, 6). Съответно, HCV реактивациите не се случват в случай на имуносупресии.
До 2013 г. хроничният хепатит С се лекува със схеми на терапия на базата на интерферон-алфа. Скоростта на зарастване зависи от генотипа на HCV, различни фактори на гостоприемника (напр. Полиморфизъм в гена IL28b) и режима на лечение (продължителност на терапията, доза рибавирин, използваният [пегилиран] интерферон, от 2011 г. допълнителното приложение на инхибитор на HCV протеаза) и бяха между 20% и 90%.
Страничните ефекти от терапията обаче са чести и понякога сериозни. Много пациенти не могат да бъдат лекувани поради противопоказания. Важно е терапиите, базирани на интерферон, вече да показват, че изцелението е свързано със значително подобрение в дългосрочната прогноза на хроничния хепатит С (7).
Нови възможности за лечение на хепатит С.
Многобройни нови директни антивирусни лекарства срещу HCV са одобрени от 20 януари 2014 г. (Таблица 1). Тези вещества атакуват специфични етапи от жизнения цикъл на HCV. Това са HCV полимераза (протеазни инхибитори, "-превири"), HCV полимераза (нуклеотидни и ненуклеозидни инхибитори на полимеразата, "-buvirs") и HCV NS5a протеин (NS5a инхибитори; "-asvirs").
Като правило са необходими комбинирани терапии, тъй като монотерапиите са свързани с висок риск за избор на мутации на резистентност. По принцип всички вещества могат да предизвикат устойчивост, при което полимеразният инхибитор софосбувир се характеризира с много висока бариера на устойчивост и досега тук не са описани клинично значими съпротивления. В повечето случаи терапията се провежда в продължение на 8–12 седмици (8).
За някои схеми на терапия и някои съзвездия, при които се вземат предвид стадият на чернодробна цироза, генотипът на HCV, вирусното натоварване на HCV или предишни антивирусни терапии, е необходимо допълнително приложение на рибавирин или удължаване на терапията. Това обаче сега е необходимо много рядко и новите насоки за терапия на Европейското чернодробно общество препоръчват да се предпочитат терапии без рибавирин, тъй като веществото без интерферон се понася много по-добре, отколкото при старите комбинирани терапии, но въпреки това причинява странични ефекти като анемия, възпаление на кожата или суха кашлица мога. Някои от преките антивирусни вещества вече не се рекламират от производствените компании или са напълно изтеглени от пазара. Наличните и препоръчани схеми на терапия от август 2017 г. са обобщени в таблица 2.
Германският регистър за хепатит С
За да се документира безопасността и ефективността на употребата на новите директни антивирусни вещества в Германия, Германският регистър за хепатит С (DHC-R) беше иницииран през 2014 г. от Германската фондация за черен дроб в сътрудничество с BNG (Професионална асоциация на утвърдените гастроентеролози). За тази цел Германската чернодробна фондация създаде Leberstiftungs-GmbH, която управлява регистъра като спонсор на неинтервенционалните проучвания. Повече от 320 центъра участват в регистъра, включително местни гастроентеролози с фокус върху хепатологията, инфекциози, общопрактикуващи лекари, болнични амбулаторни отделения и университетски центрове.
Понастоящем в DHC-R са създадени почти 14 000 пациенти или вече са напълно документирани. По този начин широчината на терапевтичния пейзаж в Германия е много добре представена. Началото на документацията беше през ноември 2014 г., като терапиите бяха документирани със задна дата от февруари 2014 г. в преходна фаза. Междувременно обаче това е изключително перспективен регистър, в който пациентите трябва да бъдат включени най-късно до 12 седмици след скрининга.
Документирани са различни параметри, свързани с вирусологичния и биохимичния отговор, страничните ефекти и развитието на клинични крайни точки. Възможно е последващо наблюдение до 5 години след края на терапията.
Освен това има отделни „модули“, в които се събира допълнителна информация за специални групи пациенти или въпроси: фарма-икономика, заместване, коинфекция с ХИВ и трансплантация на черен дроб.
Честотата на излекуване на HCV инфекция в регистъра
През последните 4 години в DHC-R е документирано голямо разнообразие от терапевтични режими. Като цяло, в „оценката за намерение за лечение“, изцелението може да бъде надеждно документирано при почти 90% от пациентите (графика). Тук трябва да се има предвид, че не всички пациенти са дошли в центровете за последващо наблюдение във времевия прозорец или че определени лабораторни стойности не са документирани. Следователно ако се разгледа „оценката по протокол“ на пациентите, за които са налични данни за лечение и проследяване, степента на излекуване е била 95,6%.
Очакваха се различия за отделните генотипове на HCV, като при HCV генотип 1 само около 200 от повече от 6000 пациенти не се излекуваха. Подробен анализ на пациентите с HCV генотип 1 в DHC-R потвърди ефективността на терапиите при различни групи пациенти и не показа значимо влияние на различни фактори като предишна терапия с интерферон, HCV вирусно натоварване или HCV генотип 1 подтип (9 ). Пациентите с чернодробна цироза са имали малко по-ниски проценти на зарастване.
Относително лошите нива на излекуване за генотип 2 могат да се обяснят с предишни лечения със софосбувир и рибавирин през 2014 и 2015 г. За този режим на терапия, DHC-R показва по-ниска степен на заздравяване от проучвания фаза 3 (10). С препоръчаните понастоящем лечения с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир практически няма провали в лечението при HCV генотип 2.
Терапията на пациенти с HCV генотип 3, който в момента е най-трудният за лечение HCV генотип, се променя многократно през 2014 и 2015 г. поради одобрението на нови вещества и няколко промени в етикета и насоките. Анализ, воден от Маркус Корнберг и Клаус Нидерау, показа колко бързо практикуващите в Германия прилагат съответните разработки на практика (11). По този начин високото ниво на компетентност в терапията в Германия и отговорното боравене със скъпи терапии могат да бъдат впечатляващо документирани.
По-нататъшни анализи на индивидуални терапевтични режими показват, че степента на изцеление обикновено е по-висока, ако лечението се извършва в съответствие с текста на одобрението и настоящите насоки (12).
Съкратена 8-седмична терапия с ледипасвир/софосбувир
След одобрението на комбинираната терапия ледипасвир/софосбувир през ноември 2014 г. възникна въпросът при кои пациенти лечението може да бъде съкратено от 12 на 8 седмици. Това би имало съответни икономически предимства, което беше от голямо значение с оглед на относително скъпото лечение по това време. Препоръките в етикета
(8 седмици при нелекувани преди това пациенти без цироза и вирусно натоварване 70 години), стойността на неинвазивните маркери на фиброза, причини за трайно повишени стойности на черния дроб въпреки излекуването на HCV, терапия на пациенти с бъбречна недостатъчност, неуспех на терапията и лекарства след първоначално неуспешна терапия с DAA, вирусна кинетика под терапия или лечение с нови терапевтични режими, като софосбувир/велпатасвир, елбасвир/гразопревир или глекапревир/пибрентасвир.
Какви са последствията за семейния лекар?
Професор доктор. мед. Хайнер Ведемайер
Клиника по гастроентерология и хепатология,
Университетска болница Есен,
Leberstiftungs-GmbH Германия, c/o Deutsche Leberstiftung
Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил такси за лекции и консултации, както и възстановяване на пътни разходи от AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD и Roche, както и такси за изследвания и клинични проучвания по сметки на трети страни от AbbVie, Gilead, MSD, BMS, Roche и Janssen.