Гените контролират теглото PZ - Pharmazeutische Zeitung
Възниква ли затлъстяването в мозъка? Сложна мрежа в централната нервна система регулира поведението на хранене и телесното тегло с голяма точност. Грешките в отговорните гени могат да нарушат баланса и да доведат до сериозни последици - в истинския смисъл на думата. Дори децата през първата година от живота могат да станат масово затлъстели.
Годишно хората в индустриализираните страни консумират около 900 000 килокалории. Независимо от това в мастната тъкан се отлага само минимално количество. Благодарение на финия контрол, телесното тегло остава изненадващо постоянно през годините. За д-р Хейко Круде от Центъра за детска ендокринология към клиника Вирхов в Берлин, затлъстяването е невроендокринно заболяване; Той обясни това в семинар на Данонския институт за хранене в края на септември в Мюнхен.
Джак на всички сделки POMC
Разбирането на молекулярните механизми на регулиране на теглото започна преди около пет години с клонирането на лептиновия ген. Хормонът лептин се произвежда периферно в мастната тъкан и отчита състоянието на енергийните резерви на мозъка. Ако лептинът се свързва със специални рецептори в дъгообразното ядро на хипоталамуса, това стимулира образуването на POMC. Този про-опио меланокортин е протеин с дължина 267 аминокиселини, който се разделя на няколко пептида в зависимост от активността на ендопротеазите (конвертазите) в различни мозъчни области.
Адренокортикотропният хормон (ACTH), b -ендорфин и a-, b- и g-меланоцит-стимулиращ хормон (MSH) са резултат от протеина-прекурсор. Чрез своите продукти на разграждане POMC играе роля във функцията на надбъбречната кора, пигментацията на кожата, усещането за болка и възпалението.
Ефектите на меланокортиновите пептиди се медиират чрез пет G-протеин-свързани рецептори (MC-R). Понастоящем е доказано, че α-MSH и меланокортин-4 рецепторът (MC4-R) в частност участват в регулирането на телесното тегло. Обвързването на сигнали -MSH с MC4-R: "намаляване на консумацията на енергия" и "увеличаване на консумацията на енергия".
Затлъстяла и червена коса
Наблюденията върху две деца в клиниката в Берлин доведоха до POMC. И двете деца са с много наднормено тегло, имат червеникава коса и дефицит на ACTH. Причината е сериозен дефект в гена POMC, така че не може да се образува MSH, съобщи Круде. Меланокортиновият рецептор 1, който се контролира от α-MSH и ACTH, е важен за пигментацията на кожата и косата. MC2 рецепторът се експресира в надбъбречната кора и свързва ACTH. В допълнение към MC4 рецептора, a -MSH се свързва с MC3 рецептора, който участва в сърдечно-съдовата регулация, и с MC5 рецептора, който се експресира в екзокринни жлези като слъзните жлези. Тази каскада обяснява защо дефектът само в един ген има толкова много ефекти.
Междувременно са идентифицирани и пациенти с генетични дефекти, които увреждат обработката на POMC или образуването на MC рецепторите. Повечето от тези пациенти са със сериозно затлъстяване. Само няколко затлъстели хора обаче могат да се справят с "лошите гени": само около 5% имат такива генетични дефекти, каза Круде. Повечето са генетично чувствителни към напълняване в нашата среда.
Повреда в мрежата
Редица други фактори също участват в регулирането на теглото. Лептинът не само активира POMC, но също така и невропептида CART (кокаин и свързана с амфетамин транскрипция), който допълва действието на POMC и в същото време инхибира пептидите NPY (невропептид Y) и AGRP (протеин, свързан с гените на гените). Протеинът agouti антагонизира α-MSH при MC4 рецептора; NPY повишава апетита чрез различни механизми. Установено е, че пептидите MSH/CART и AGRP/NPY, които действат по един и същи начин, се образуват от различни неврони, които са свързани помежду си.
Транскрипционните фактори, които също се образуват в тези неврони, контролират експресията на гените. Фактори като SIM-1, TUBBY или HNLH-2 изглежда участват в регулирането на POMC. Дефектите на това второ ниво също могат да нарушат енергийната хомеостаза. Наскоро е описана мутация в гена SIM-1 при затлъстял пациент.
Но как мрежата влияе на енергийния баланс? Според Круде е сигурно, че невроните, носещи MC4 рецептора, са пряко ангажирани в регулирането на щитовидната жлеза. Активирането на тези рецептори стимулира функцията на щитовидната жлеза, което от своя страна увеличава метаболизма. Малко известно обаче е как приемът на храна се забавя.
Фармакологичните интервенции в мрежата * са възможни на различни нива, каза Круде. Ако антагонист на MC4-R се инжектира в мозъка на мишки, гризачите ще ядат повече. Агонистът инхибира приема на храна, дори ако мишките преди това са гладували. При мишки с дефектен MC4 рецептор прилагането на MSH и аналозите е успешно, казва Krude. В момента няколко големи фармацевтични компании изследват стабилни, добре поносими MSH аналози, които могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера.
*) Невропептидните Y рецептори като целеви структури за нови лекарства са представени подробно в заглавната статия 24/2000.