Генетика на резус системата за кръвна група

Генетиката на системата за кръвна група резус

Флегел, Вили А.

D отрицателно
Клинично много важната разлика между Rh-положителен и Rh-отрицателен се определя от наличието на RhD протеин в мембраната на еритроцитите (D положителен) или от липсата му (D отрицателен). За протеините от еритроцити и други клетки е доста необичайно, че при много хора в мембраната липсва пълен протеин. Тази генетична особеност допринася за силната антигенност на RhD протеина.
Когато оригиналният RH ген се удвои, се образуват два ДНК сегмента, които се наричат „Резус кутия“ (Фигура 1) (5). Изтриването на RHD е резултат от неравномерно „пресичане“ (Фигура 3). Това се случва, когато два ДНК сегмента са много сходни (хомология), какъвто е случаят с ДНК сегментите на резус кутията. Най-често срещаният RHD-отрицателен хаплотип сред европейците се характеризира с „хибридна резус кутия“. Фините молекулярни разлики между различните форми на „резус кутията“ се използват за генетична диагностика.

Молекулярна основа на варианти на антигена D
В допълнение към липсата на RhD протеин като най-честата причина за D-отрицателния фенотип, има редица различни промени в RhD протеина, които фенотипично променят антигена D. В зависимост от фенотипа и тяхната молекулна основа, тези RHD алели се разделят на частични D, слаби D и DEL.

Частично Г
RhD протеинът обхваща мембраната на еритроцитите няколко пъти, така че само част от протеина е изложена на повърхността (Фигура 2). Ако се осъществи обмен на аминокиселини в RhD протеина на повърхността на еритроцитите, отделни епитопи на антиген D могат да бъдат загубени и понякога се появяват нови антигени. DNB е най-често срещаният европейски частичен D (таблица).
D категориите образуват подгрупа на частична D. Структурата на резус локуса улеснява развитието на генни конверсии (Фигура 4) (7). Някои хомоложни екзони на гена резус от местоположението на гена RHCE се вмъкват в един от гените резус в локуса на RHD. Образува се резус хибриден алел, който експресира съответния хибриден протеин. Така са създадени D категории III до VI. През повечето време става въпрос за продължителни промени, които винаги засягат повърхността на еритроцитите.

Слаб D
Ако в мембраната на еритроцитите или вътреклетъчно се открие променена аминокиселина, това обикновено води до слаб D фенотип (Фигура 2) (8). Интегрирането на RhD протеина в мембраната е затруднено. Антигенът D е количествено отслабен. Обикновено тя остава качествено непроменена, което изключва анти-D имунизацията. Слабият D тип 1 е най-често срещан в Европа (таблица).

DEL
Особено слаб антиген D се нарича DEL, преди това Del, тъй като се открива само чрез техники за елуиране. По време на елуирането, свързаните антитела се издухват от еритроцитите, за да ги открият „в елуата“. Основните молекулярни промени са по-сериозни, отколкото при слабата D, която силно влияе върху интеграцията на мембраната, но не я предотвратява напълно. Всички алели DEL са редки в Европа, но до 30% от всички очевидно D-отрицателни хора в Източна Азия носят DEL алела RHD (K409K) (7, 9).

Желание да имате деца с анти-D антитела
Ако хетерозиготността на RHD делецията е доказана при бащата, шансът за антиген-D-отрицателен плод - и следователно имунохематологично практически безрискова бременност - е 50%. Ако бащата е хомозиготен за RHD гена, плодът определено ще наследи антиген D, който може да повлияе на вземането на решения на двойката.
От десетилетия е невъзможно да се направи разлика между RHD-хетерозиготен и RHD-хомозиготен, тъй като серологичните методи са неподходящи. Само генетичната диагноза на „хибридната резус кутия“ е разширила коренно възможностите (5). За целта D-позитивният баща трябва само да бъде изследван за RHD делеция с помощта на подходяща генетична диагностика.

Показания за някои заболявания
Счита се, че генетичната диагностика е ясно показана за надеждно определяне на кръвна група при пациенти след трансфузия и с автоимунна или алоимунхематологична анемия, ако стандартните серологични методи не успеят. Вярно е, че прелитите левкоцити могат да продължат с години; обичайната генетична диагноза не се засяга.

Донор на кръв
Генетичната диагностика за RHD гена разкрива редица кръводарители със слаба D или DEL кръв сред предполагаемо D-отрицателни донори, така че тази кръв може да бъде прелята само на D-положителни пациенти (e5). Без генетична диагностика, получателите на D-отрицателна трансфузия многократно се имунизират от антигена D на такива кръводарявания, както е документирано в настоящи публикации (19–22).
Донорите, по-рано погрешно разпознати като D-отрицателни и чиито еритроцити показват D-/D + химера, могат да бъдат открити също толкова надеждно. Химера през целия живот може да се появи при близначна бременност със споделено кръвообращение. Всяко преливане на такива кръводарения може да предизвика анти-D имунизация, тъй като всяка от тях съдържа няколко милилитра еритроцити с напълно нормален D-положителен фенотип. Тази примес на D-положителна кръв не може да бъде открита с рутинен серологичен метод, а само с генетична диагностика (7, 22). Всяка анти-D имунизация е от значително клинично значение, поне при жени в детеродна възраст и момичета. Болест на Hemolyticus neonatorum, дължаща се на анти-D, би била вероятна в случай на D-положителна бременност.

Конфликт на интереси
Проф. Флегел и службата за кръводаряване на DRK Баден-Вюртемберг-Хесен gGmbH притежават патенти или патентни заявки за нуклеотидни последователности и тяхното молекулярно диагностично използване за слаб D, резус кутия, RHD делеция и някои DEL алели. Той съветва ортоклиничната диагностика и е получил финансиране от ЕС (консорциум BloodGen).

Дати на ръкописи
представено: 11 януари 2006 г., преработена версия приета: 1 септември 2006 г.