Генетично предразположение към целиакия (HLA-DQ2DQ8) - Synevo

Целиакия (наричана още целиакия, непоносимост към глутен, глутенова ентеропатия, целиакия или нетропична спру) е хронично възпалително храносмилателно разстройство, причинено от поглъщането на глутен, което предотвратява усвояването на хранителни вещества, витамини и минерали от червата. Характеризира се с чувствителност, поддържана през целия живот към алкохолноразтворимите фракции на глутена: пшеничен глиадин и ечемичен проламин, ръж и овес, чувствителност, открита при генетично предразположени хора. Сред глутеновите фракции глиадинът е най-токсичният компонент. Това не е алергия, а автоимунно заболяване, медиирано от Т лимфоцити, при което тъканната трансглутаминаза от тънките черва образува с храната глиадин самия автоантиген. Тъй като само някои HLA антигени свързват глиадин и го представят на имунната система, заболяването се проявява при носителите на тези антигени. Това обяснява семейния характер на това заболяване, регистрирайки разпространение от 10% при роднини от първа степен на засегнатите лица и съвпадение на заболяването до 70% при монозиготни близнаци.

Целиакия е доста разпространена сред населението, в Европа с преобладаване 1: 200-1: 500. Жените са 2-3 пъти по-засегнати от мъжете 1 .

Както в случая на други автоимунни възпалителни заболявания, в патогенезата на цьолиакия са инкриминирани генетични фактори (наличието на някои HLA антигени), натоварване на глутен в организма, както и други недостатъчно характеризирани фактори, които благоприятстват появата на прояви при някои хора с генетично предразположение 2 .

Чувствителността към цьолиакия се предоставя от някои алели от HLA клас 2 в региона HLA-DQ. По този начин повечето пациенти (90-95%) имат хетеродимер HLA-DQ2 кодирани от алели DQA1 * 05 и DQB1 * 02 (наричан още HLA DQ2.5), докато

5% имат хетеродимер HLA-DQ8 кодирани от алели DQA1 * 03 и DQB1 * 0302. Повечето пациенти имат хаплотип DR3-DQ2 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201) или са хетерозиготни за DR5-DQ7/DR7-DQ2 (DRB1 * 11/12-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301/DRB1 * 07-DQA1 * 0201 - DQB1 * 0202). Това означава, че димерната молекула DQ2, състояща се от α верига и β верига, може да бъде кодирана от алели DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201 разположени на същата хромозома (цис конфигурация - фиг. 1А) или от алели DQA1 * 0505 и DQB1 * 0202 разположени върху различни хромозоми (транс конфигурация - фиг. 1А). Пациентите, отрицателни за DQA1 * 05 и DQB1 * 02, често са положителни за хаплотип DRB1 * 04-DQA1 * 03- DQB1 * 0302 (хаплотип DR4-DQ8). Молекулата DQ8, изградена също от α верига и β верига, е кодирана от алели, разположени в същата хромозома (цис конфигурация - фиг. 1С). Много рядко пациентите носят или само α веригата (* 0501 или * 0505), или само β веригата (* 0201 или * 0202) на хетеродимера DQ2 (половината от хетеродимера DQ2) 2; 3; 4; 5 .

synevo
предразположение

Фиг.1 Образуване на DQ2 и DQ8 молекули (Адаптация след целиакия, прегледи на гени)

Чувствителността към генотипна болест HLA-DQ2 се предава автозомно-доминиращо или автозомно рецесивно в зависимост от предразполагащите HLA генотипове на родителите (вж. Фиг. 2А). Чувствителността към генотипна болест HLA-DQ8 се предава автозомно-доминиращо (вж. Фиг. 2В).

synevo
предразположение

Фиг. 2 Начинът на предаване на податливостта, свързан с DQ2 (A) и DQ8 (B) в семейства, в които единият от родителите представя съответния предразполагащ HLA хаплотип, а другият не представя този хаплотип. Вариантът HLA-DQB1 * 0302 винаги се наследява заедно с последователността HLA-DQA1 * 03 поради дисбаланса на връзката (Адаптиране след болест на целиакия, прегледи на гени)

Тъй като 30% от общата популация има един от HLA алелите, свързани с целиакия (кодиращи DQ2 и/или DQ8 хетеродимери) и само 3% от тези с един или и двата хетеродимери развиват болестта, идентифицирането на тези алели не установява диагнозата, но показва само повишен риск. От друга страна, липсата на какъвто и да е HLA алел, свързан с цьолиакия, на практика изключва тази диагноза 1 .

Диагнозата на цьолиакия се потвърждава чрез извършване на биопсия на чревната лигавица, която показва характерни промени (лезии, които се различават по тежест, от атрофия до изчезване на червата на червата).

Някои заболявания, особено автоимунни, се срещат при пациенти с целиакия 10 пъти по-често, отколкото сред общата популация. При тяхното едновременно начало, целиакия често е безсимптомна: херпетиформен дерматит на Дюринг, селективен дефицит на Ig A, първична билиарна цироза, синдром на Шегрен, диабет тип I, синдром на Даун или Търнър, болест на Crohn, улцерозен колит, остеопороза, автоимунен тиреоидит 3 .

Излагането на глутен е задължително, за да възникне цьолиакия при хора с генетична чувствителност. Това се доказва от липсата на лезии и симптоми при хора с целиакия, които са били на диета без глутен.

Протеините в структурата на глутена се характеризират с повишено съдържание на пролин и глутамин, което им дава относителна устойчивост на ензимно разграждане и по този начин им позволява да поддържат размера, необходим за свързване с DQ2 или DQ8 молекулите на повърхността на макрофагите и стимулира CD4 + Т клетките. Всъщност Т-клетките, които реагират с глутенови пептиди в присъствието на DQ2 или DQ8 молекули, са изолирани от лигавицата на пациенти с цьолиакия. От друга страна, Т-клетките, изолирани от нормалната лигавица, не реагират на глутен дори при хора с DQ2.+.

генетично
предразположение

Фиг. 2 Патогенеза на целиакия

Тъканната трансглутаминаза (tTG) е идентифицирана като основният автоантиген при цьолиакия. При патологични условия трансглутаминазата (tTG), освободена извънклетъчно, може да образува комплекси с протеини (или пептиди, получени в резултат на тяхната хидролиза) с високо съдържание на глутамин, като тези в пшеницата. Тези комплекси представляват неонатагени, които също могат да стимулират производството на специфични антитела; От диагностична гледна точка, антителата срещу tTG имат чувствителност и специфичност над 95% за цьолиакия 3 .

Препоръки за определяне на HLA алели за предразположение

• симптоматични пациенти с двусмислени нива на антитела против tTG или с неубедителен резултат при биопсия на чревната лигавица;

• пациенти със симптоми преди това, които са станали асимптоматични след безглутенова диета и които не желаят да се подложат на тест за глутен;

• симптоматични пациенти, които не реагират на диета без глутен;

• диференциална диагноза при пациент, който има симптоми, подобни на целиакия;

• роднини от първа и втора степен на пациенти с целиакия;

• оценка на пациенти от посочените по-горе рискови групи.

В заключение, тестът е полезен за изключване на целиакия и идентифициране на пациенти в риск 1; 2; 4 .

През 2012 г. Европейското общество за детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN) разработи ново ръководство за диагностика на целиакия при деца. По този начин генетичният тест се счита за изследване от първа линия при хора с висок риск. Също така, при деца с високо клинично подозрение и нетна положителна серология, HLA тестът може да се използва като диагностичен инструмент, заместващ биопсията на лигавицата на дванадесетопръстника 6 .

Събран образец - sange venos 1 .

Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 1 .

Количество реколта - колкото вакуумът позволява 1 .

Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби.

Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC 1 .

Метод - ДНК технология на микрочипове; определят се генотипове HLA-DQA1 и HLA-DQB1 за откриване на специфични двойки алелни варианти, свързани с целиакия:

1. HLA-DQA1* 0501, HLA-DQB1* 0201 (HLA DQ2.5 в cis конфигурация)

2. HLA-DQA1* 0505, HLA-DQB1* 0202 (HLA DQ2.5 в транс конфигурация)

3. HLA-DQA1 * 0301, HLA-DQB1* 0302 (HLA DQ8) 1 .

Тълкуване на резултатите

Отрицателният резултат за алелите за предразположение HLA DQ2 и DQ8 практически изключва диагнозата цьолиакия и показва изключително нисък риск (1; 4 .

Идентифицирането на двойка HLA алели, предразполагащи към дадено лице, дава кумулативен 3% риск от развитие на целиакия.

Роднина от първа степен на човек с целиакия, който носи същия предразполагащ алел, има риск до 40% от развитието на болестта.

Хората само с генотипа HLA DQ8 имат много по-нисък риск от тези само с генотипа HLA DQ2.

Няма разлика в тежестта на заболяването между пациенти само с генотип HLA DQ8 и тези със само генотип HLA DQ2.

Хората както с генотипове HLA-DQ2, така и с HLA-DQ8 нямат по-висок риск от заболяване в сравнение с тези само с генотипа HLA DQ2; от друга страна, тези хора са по-склонни да развият болестта, отколкото тези със само генотипа HLA DQ8.

Хомозиготността срещу алел DQB1 * 02 при човек с DQ2 + създава пет пъти по-висок риск от цьолиакия в сравнение с други хора с DQ2 +. Също така, хомозиготността срещу алел DQB1 * 02 се съобщава по-често при хора с класическа целиакия, отколкото при тези с атипични прояви, както и в случаи на рефрактерна спру или свързана с ентеропатия Т-клетъчен лимфом. клетъчен лимфом = EATL).

Хората, които имат само половината от хетеродимера DQ2 - само един вариант HLA-DQA1 (* 0501 или * 0505) ИЛИ HLA-DQB1 (* 0201 или * 0202), но не и двете - могат да развият целиакия, но рискът е много нисък в сравнение с показващ пълния хетеродимер.

Според по-скорошни проучвания се счита, че подтипът HLA DQ2.2 (кодиран от алелите DQA1 * 02: 01 и DQB1 * 02: 02), въпреки че не е включен в диагностичните критерии (съгласно ESPGHAN 2012), може да бъде свързан с по-лека форма на целиакия. Поради тази причина лабораторията ще съобщи за наличието на HLA подтип DQ2.2 и ще спомене, че въпреки че класическите HLA съзвездия не са открити, рискът от бъдеща цьолиакия не може да бъде изключен. .

Хората с положителен генетичен тест ще бъдат проследявани серологично на интервал от 3-5 години 2 .

Граници и смущения

Идентифицирането на предразполагащо съзвездие HLA не доказва съществуването на целиакия 4 .

1. Лаборатория Синево. Специфични препратки към използваната работна технология през 2010 г. Тип на справка: Каталог.

2. Snyder L. C, O Young D, Green HR Peter, Taylor A. K. Celiac Disease. Генни рецензии, 2008. www.ncbi.nlh.gov. Референтен тип: Интернет комуникация.

3. Elson C.O., Smith E.D. Имунологично заболяване на стомашно-чревния тракт. В клиничната имунология. Принципи и практика, Mosby, Elsevier, Трето издание, 2008, 1106-1109.

4. Клиника Майо, Медицински лаборатории Майо. Справочни лабораторни услуги за здравни организации. Свързано с целиакия HLA-DQ Alpha 1 и DQ Beta 1 ДНК типизиране с висока разделителна способност, кръв www.mayomedicallaboratories.com. 2010. Ref Type: Интернет комуникация.

5. Megiorni F, Pizzuti A. HLA-DQA1 и HLA-DQB1 при предразположение към целиакия: практически последици от молекулярното типизиране на HLA. В Journal of Biomedical Science., 2012, 19:88.

6. S. Husby, S. Koletzko, R. Korponay-Szabo, M.L. Mearin, A. Phillips, R. Shamir, R. Troncone, K. Giersiepen, D. Branski, C. Catassi, M. Lelgeman, M. Maki, C. Ribes-Koninckx, A. Ventura и K.P. Zimmer, за работната група на ESPGHAN за диагностика на целиакия, от името на ESPGHAN комитета по гастроентерология. Европейско общество за детска гастроентерология, хепатология и хранителни насоки за диагностика на цьолиакия. В JPGN том 54, № 1, януари 2012 г.

7. Mubarak A, Spierings E, Wolters V, van Hoogstraten I, Kneepkens CM, Houven R. Човешки левкоцитен антиген DQ2.2 и цьолиакия. In J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013 Apr; 56 (4): 428-30.