Генетични полиморфизми на адипонутрин и чернодробна стеатоза Medicinesciences

PartnersChip, Институт по геномика-CEA, сграда G2, 2, улица Gaston Crémieux, 91000 Еври, Франция

чернодробна

Епидемиология на безалкохолната мастна чернодробна болест

Безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD, безалкохолно мастно чернодробно заболяване) са най-често срещаните чернодробни заболявания в индустриализираните страни. Те съответстват на дисбаланс в въглехидратно-липидния метаболизъм в организма, водещ до натрупване на триглицериди в черния дроб [1]. Въпреки че често е безсимптомно, това натрупване може да доведе до възпалителен отговор, наречен неалкохолен стеатохепатит (NASH, безалкохолен стеатохепатит), който насърчава развитието на цироза и рак на черния дроб [2].

NAFLDs са много често свързани с метаболитен синдром (затлъстяване, диабет и хиперлипидемия) [3]. Всъщност в тялото именно мастната тъкан е отговорна за съхраняването на триглицеридите, за да се предотврати натрупването им в черния дроб и други метаболитно активни органи [4]. Капацитетът за съхранение на този физиологичен резервоар обаче варира значително в зависимост от индивида.

Етиологията на мастните чернодробни заболявания все още е неизвестна, но разпространението му варира в зависимост от етническия произход на индивидите, което предполага съществуването на генетично предразположение. По този начин в САЩ испанците са най-засегнати от болестта (45% от случаите на NAFLD), докато американците от европейски произход и афро-американците са по-рядко засегнати (съответно 33% и 24%) [5].

Генетични варианти на нива на адипонутрин и чернодробни триглицериди

С цел да подчертае генетични фактори, свързани с мастна чернодробна болест, американски екип проведе проучване на генетична асоциация, използвайки кохорта от 2000 американски пациенти (Даласко изследване на сърцето), съставена от испанци, евроамериканци и афроамериканци [6]. Точно количествено определяне на нивото на чернодробните мазнини беше проведено при всички индивиди чрез неинвазивната техника на магнитно-резонансна спектроскопия (MRS). Колекция от несинонимни полиморфизми (SNP), обхващащи целия геном, беше тествана с помощта на технология за генотипиране на микрочипове с висока плътност. Резултатите от това проучване, публикувано в Генетика на природата [5], демонстрират много силна връзка между количеството чернодробни триглицериди и 2 генетични варианта, разположени в гена PNPLA3, кодиращ адипонутрин, протеин за експресия на адипоцити [7].

Първият вариант (rs738409, C → G) индуцира аминокиселинна промяна в протеина в позиция 148, където метионин замества изолевцин (I148M). Тази връзка между варианта rs738409 и стеатозата продължава дори след коригиране на рисковите фактори за чернодробна стеатоза като затлъстяване, инсулинова резистентност или дори плазменото ниво на триглицеридите [6]. Освен това, тъй като испанците са по-склонни да развият чернодробна възпалителна реакция и цироза, връзката между варианта rs738409 и нивото на циркулиращите трансаминази (ASAT и ALAT) също е тествана и демонстрирана в тази група [6]. Следователно изглежда много ясно, че този полиморфизъм е основен генетичен фактор, свързан с безалкохолната мастна чернодробна болест и нейното възпалително усложнение, стеатохепатит.

Обратно, асоциацията с ниско ниво на чернодробен триглицерид се наблюдава и за друг SNP (rs6006460, G → T), променящ серин на изолевцин в позиция 453 (S453I) на адипонутриновата последователност. Тези 2 варианта на гена обуславят съдържанието на мазнини по положителен или отрицателен начин, което показва, че функционалната модулация на този протеин участва в регулирането на нивото на триглицеридите в черния дроб [6].

Алелни честоти на варианти в различни популации

Във всяка от 3-те популации честотите на алелите на двата варианта са в съгласие с разпространението на чернодробната стеатоза (Фигури 1А и 1Б). Вариантът rs738409 е по-често срещан при испанците, където съдържанието на мазнини в черния дроб е два пъти по-високо в хомозиготите за варианта G/G, отколкото при тези с C/C генотип (Фигура 1В) [6]. Вариантът rs6006460 е повече от 10 пъти по-често срещан при афроамериканците, групата, която е най-малко засегната от болестта. (Фигура 1А). Заедно тези варианти представляват 72% от междуетническите различия, наблюдавани в количеството триглицериди в черния дроб, превръщайки адипонутрина в основен генетичен фактор, свързан с мастна чернодробна болест [6].

Асоциация между различни полиморфизми на адипонутрин и чернодробна стеатоза в популации. Алелни честоти на полиморфизмите rs738409 (AT) и rs6006460 (Б) във всяка етническа група според разпространението на мастна чернодробна болест. Средно съдържание на чернодробен триглицерид (TG) на индивиди според техния генотип за варианта rs738409 (СРЕЩУ). Прагът от 5,5%, съответстващ на границата на нормалност, е представен с червени пунктирани линии на графиката.