Генетични мутации, тромбофилия и ендометриоза - Част I - I и Ендометриоза

Ендометриозата е патология, която все още се проучва от различни гледни точки, като генетичният подход е един от тях. По-долу има голямо количество материал, от който можете да разберете колко важен е генетичният фактор при управлението на това състояние. Благодарим на д-р Йосефина Шперс за нейната доброта, която даде в интервюто!

Аз и Асоциация за ендометриоза: Каква е ролята на генетичните мутации в оптималното функциониране на човешкото тяло?

Д-р Йосефина Шперс: Генетичната мутация се определя като промяна в нуклеотидната последователност с различни биологични ефекти. По-голямата част от мутациите нямат биологични ефекти, само малък процент води до появата на генетични заболявания, имащи различни механизми (например промяна на активния локус на ензима, кодиран от този ген - напр. Ензим MTHFR).

Генетичните мутации се наследяват, ако са в половите клетки (сперматозоиди или ооцити), което води до образуването на ембрион, който ще има тази мутация във всички клетки на тялото или е придобит, възниква по време на живот в определена тъкан, което води до промяна на ДНК локална тъкан (излагане на UV лъчение на кожата). (2)

Мутациите са няколко вида:

-за обмен на един нуклеотид с друг, наречен SNP (Single Nucleotide Polymorphism) напр. MTHFR C677T, COMT Val158 Мет
- на заличаване, напр. PAI-1,
- на вмъкване и др.

Най-подходящите мутации за ендометриоза са от тип SNP, където ензимите, участващи в метаболизма на естрогена, претърпяват точкова SNP мутация, което води или до увеличаване или намаляване на активността на ензимната функция.

2. Аз и асоциация за ендометриоза: Кои са най-честите генетични мутации при ендометриоза и какво е тяхното значение при ежедневното управление на ендометриозата?

Д-р Йосефина Шперс: Не всички SNP мутации се считат за патологични. Например, в ензима COMT, който функционира за разграждане на невротрансмитерите допамин, норепинефрин, епинефрин и естроген във фаза II на детоксикация на черния дроб, е известно, че мутацията Val158Met намалява ензимната функция с 50% в хетерозиготна форма и с 25% в хомозиготна форма.

Счита се, че най-добрият вариант на COMT е в хетерозиготна форма, което осигурява средна ензимна скорост и което позволява добра толерантност към приема на метилови групи (метилфолат, метилВ12, TMG), които са необходими за всички реакции на ензимите от тип МТ (метилтрансфераза - HNMT, COMT, SHMT и др.). За ендометриозата, присъстваща в мутацията COMT V158M в хомозиготна форма, носи явен недостатък при разграждането на метаболитите на естрогена.

За други мутации, при които наличието на мутацията води до намалена ензимна функция, те се считат, че имат патологичен ефект, като например мутации в ензими в комплекса P450 CYP1B1, участващи в метаболизма на естроген във фаза I детоксикация на черния дроб. Cyp1B1 има функцията, в допълнение към метаболизма на естрогена и разграждането на ароматните въглеводороди в изгореното месо (пържено в излишък), така че който има тези мутации, не трябва да претоварва ензим с ниска функция поради мутации с ненужно метаболитно натоварване. Също така, дори без тези мутации на CYP1B1 е добре да не се претоварва този ензим с разграждането на метаболитите на пърженото месо в контекста, в който се нуждае от този ензим, за да разгради особено естрогените.

3. Аз и асоциация за ендометриоза: влияят ли генетичните мутации на хормоналния баланс? Ако да, по какъв начин?

Д-р Йосефина Шперс: По отношение на естрогена, наличието на мутации по пътищата на метаболизма на естрогена ще доведе до натрупване на този хормон и неговите междинни метаболити, с появата на феномени на доминиране на естрогена (предменструален синдром и др.).

Прилагането на естроген в комбинирани контрацептиви при хора с мутации, които водят до натрупване на метаболити на естроген е рисков фактор за ендометриоза и тромботични усложнения.

Естрогените имат ролята да накланят хемостатичния баланс в полза на коагулацията, като:

- повишаване на концентрацията на коагулационни фактори II, VII, VIII, X, фибриноген

- намаляване на концентрацията на антикоагулантни протеини: антитромбин III, протеин С, протеин S

- повишаване на концентрацията на маркери за активиране на коагулацията: Ddimers.

Смятам, че прилагането на контрацептиви НЕ трябва да се извършва без генетични и хормонални тестове, за да се опита поне да намали възможно най-много риска от ендометриоза и свързани заболявания.

Друг пример, в който генетичните мутации влияят върху функционирането на тялото, са тези, включени в категорията на наследствените тромбофилии, като MTHFR 677 или фактор II G20210. Наличието на тези мутации увеличава риска от тромботични усложнения като цяло при хора с носители и особено при тези, които имат множество рискови фактори като бременност, контрацептиви, хормонално лечение. Отново трябва да отбележа, че в Румъния през 2018 г., където всички лаборатории предлагат изследване на тромбофилия на разумни цени, прилагането на контрацептиви на жени, които не са изследвани за наследствена тромбофилия, е рисков подход и рискът се поема от пациента.

Още по-опасна комбинация е свързването на генетични мутации при тромбофилия (по-голямата част от жените са чували за тях, но не са тествани) с генетични мутации при ендометриоза (ситуацията е още по-лоша, по-голямата част от жените дори не знаят за това). заболяване, много по-малко генетични тестове) и с прилагането на комбинирани орални контрацептиви в ORB. Тази рецепта е сериозен рисков фактор за усложнения.

4. Асоциацията на мен и ендометриоза: Как можем да живеем добре с ендометриоза, подпомогната от генетични мутации?

Д-р Йосефина Шперс: На първо място е необходима диагноза, както клинично, така и в лабораторията.

От моя страна на генетичната диагноза, в Румъния може да се направи изследване за наследствени тромбофилии (MTHFR), но не открих възможността да тествам мутациите, свързани с ендометриоза. Тези мутации могат да бъдат тествани в САЩ, в лаборатории, които предлагат дистанционно тестване, чрез тестване на слюнка (ancery.com и т.н.).

След клинична диагноза на заболяването и специфични познания за настоящите мутации, план за нутригеномично лечение, хранителни добавки и персонализирана диета могат да се прилагат върху техните собствени метаболитни мутации, за да се компенсират или контролират тези мутации.

5. Аз и асоциация за ендометриоза: Какво означава да не се познават тези мутации при ендометриоза?

Д-р Йосефина Шперс: Колкото повече подробности знаете, толкова по-насочени можете да бъдете и в същото време да осигурите персонализиран подход към този човек.

6. Аз и асоциация за ендометриоза: Ендометриоза и тромбофилия. Какви са мутациите, които могат да генерират тези патологии и как можем да се преборим/предотвратим техните ефекти?

Д-р Йосефина Шперс: Молекулите на естрогена преминават през сложен двуетапен процес на детоксикация в черния дроб.

Фаза I се среща в цитохром P450 (ензим CYP), където от мастноразтворими молекули (стероидните хормони се произвеждат от холестерол) естрогените се превръщат чрез реакции на хидроксилиране в по-малко разтворими в мазнини и водоразтворими молекули, с образуването на силно токсични свободни радикали на кислород.

Във фаза II детоксикационните метаболити ще бъдат метилирани от ензима COMT и конюгирани с глутатион от GST ензимите, за да образуват водоразтворими молекули, които могат да се екскретират с жлъчката и урината.

Фаза I чернодробна детоксикация на естрогени от цитохром Р450 ензими

Фаза I на естрогенна детоксикация протича на нивото на CYP ензимите, където протичат реакции на хидроксилиране (добавянето на НО група към молекула), което прави молекулите по-метаболитно активни, така че с повишен риск от пролиферация.

Молекулите на Е2 естрадиол и Е1 естрон се хидроксилират в 3 ензима за генериране на междинни метаболити:

-4OH се катализира от ензима CYP1B1
-2OH се катализира от ензима CYP1A1
-16OH се катализира от ензима CYP3A4

CYP1B1 е основният ензим, който катализира превръщането:

-E1 (естрон) в 4HOE1 (4 хидрокси естрон)
-Е2 (естрадиол) в 4HOE2 (4 хидрокси естрадиол).

4HOE съединенията се свързват силно с ER и имат изразени пролиферативни ефекти, продължителен естрогенен ефект на отчитане на ДНК и повишен риск от пролиферация. Вариации в този ген, които са свързани с повишена ензимна функция на CYP1B1 (повишена регулация).

Генетични рискове се дават от мутации в алела CYP1B1, които повишават активността на ензима, тъй като повишената ензимна функция ще увеличи синтеза на 4HOE1 и 4HOE2, които са канцерогенни вещества, участващи в етиологията на естрогензависимия рак.

Ензимът CYP1B1 има ролята на детоксикация на други химикали в околната среда в метаболитни междинни продукти, които са летливи и канцерогенни (напр. Полицикличните ароматни въглеводороди в пърженото месо водят до образуването на канцерогенни съединения в CYP1B1 с пряк риск от неконтролирано разпространение). Това допълнително усложнява проблема с естрогенната канцерогенетика, тъй като мутациите на CYP1B1 водят до повишена ензимна активност.

CYP 1A1 е ензимът, който преобразува:

Съединения 2OHE1 2HOE2 са съединения, които се свързват слабо с ER и могат допълнително да бъдат метилирани от ензима COMT, за да образуват метоксиЕ1 и метоксиЕ2 като защитна роля.

Генетичните варианти на CYP1A1 водят до намалена ензимна активност (понижаване на регулирането).

CYP3A4 е хидроксилиращ ензим фаза I който метаболизира приблизително 60% от веществата, преминаващи през черния дроб, превръщайки CYP3A4 в един от най-важните фази I ензими на детоксикантите.

Ефекти на ензима CYP3A4:

-ендогенна естрогенна детоксикация:
-хидроксилиране E1 в 16HOE1
-хидроксилиране E2 в 16HOE2
-детоксикира ксенобиотици и ксеноестрогени.

Генните мутации на CYP3A4 водят до повишена ензимна функция (ефект на регулиране), с увеличаване на естрогенното хидроксилиране чрез производството на 16OH съединения, силни естрогени, с пролиферативни ефекти на клетъчно ниво, които могат да бъдат намалени чрез добавяне на друга група HO за образуване на молекула с 3 хидрокси групи (Е3 естриол).

Ди-индол-метан (DIM) е фитохимикал с инхибиторен ефект умерено върху ензима CYP3A4 и по този начин намалява синтеза на продукти 16HOE1 и 16HIE2. DIM се съдържа в кръстоцветните (зеле, броколи, карфиол). DIM се произвежда от Indol3Carbinol (i3C).

Наличието на множество хомозиготни мутации на гените CYP1B1 и CYP3A4 с повишен синтез на 4HO E1 и 4HOE2 и 16HOE1, съответно, е кумулативно повишен рисков фактор за естроген-зависима пролиферация.

Фаза II чернодробна детоксикация на естроген чрез COMT и GST

Естрогенните метаболити след хидроксилиране се инактивират от фаза II ензим чрез реакция от типа:

-метилиране (COMT)
-конюгация с глутатион (GGT1, GSTP, GSTM).

Крайните продукти от метаболизма на естрогена стават разтворими във вода и се екскретират в черния дроб (жлъчката) или бъбреците (урината).

На индивидуално ниво различните хора имат изключително различни функции да хидроксилират (фаза I с функционално активиране) и след това да инактивират (фаза II) естрогени поради генетични вариации/диетични вариации.

Детоксикацията на естроген фаза II се основава на функцията на ензима COMT (катехол O метил трансфераза) за метилиране на естрогени:

-4HOE1 е метилиран до 4methoxyE1 (неутрална молекула)
-4HOE2 е метилиран до 4methoxyE2 (неутрална молекула)

Метилирането е съществена стъпка в детоксикацията на тялото на естроген.

Проблеми възникват, когато има множество мутации в гена COMT, които водят до намалена функция на ензима COMT (понижаване на регулирането).

Рискът от развитие на заболявания с излишък на естроген (ендометриоза) се усилва от комбинацията от мутации на CYP1B1 (повишена регулация) с COMT мутации (понижаване на регулацията), с повишен синтез на 4HOE1 и 4HOE2 с подчертан пролиферативен ефект, който ще се натрупва, тъй като ензимът COMT работи много бавно.

За нормалното функциониране на ензима COMT се изисква наличието на достатъчен брой кофактори:

-SAM се произвежда в цикъла на метилиране от хомоцистеин + метилфолат + метилкобаламин под действието на ензими MTR/MTRR
-наследствените тромбофилии чрез MTHFR 677 или 677 & 1298 мутации водят до намален синтез на метилфолат, с намален синтез на SAM
Генетичните мутации на MTR/MTRR водят до натрупване на хомоцистеин и SAH, с инхибиране на COMT
-Магнезий.

GSTM1 и GSTP1 (глутатион трансфераза) са други ензими от фаза II детоксикация с ролята на инактивиране на 3,4 полухинони, изключително нестабилни прооксиданти, провъзпалителни и генотоксични молекули на свободни радикали. Ензимите GSTM1 и GSTP1 изискват наличието на глутатион, за да функционират.

Комбинацията от ендометриоза и тромбофилия чрез мутация на MTHFR 677, тромбофилия влошава еволюцията на ендометриозата от дефицит на синтез на метилфолат и SAM, с дефицит на разграждане на естроген на ниво COMT поради липса на SAM. В този случай се препоръчва да се допълни със:

-метилфолат до нормализиране на хомоцистеин (индиректен метилиращ маркер)
-рибено масло с Омега 3 EPA & DHA, което директно стимулира останалата функция на ензима MTHFR да произвежда метилфолат и по този начин подпомага цикъла на метилиране, синтеза на SAM, функцията COMT и разграждането на естрогена
-магнезий, който е кофактор за COMT
-витамин В2, който е кофактор за MTHFR и MTR/MTRR (добавка или за предпочитане храна)
-глутатион, който компенсира фазата II на естрогенна детоксикация чрез GST, и антиоксиданти за намаляване на вредното въздействие на свободните радикали на кислорода
-Не препоръчвам добавки директно със SAM, което има отрицателен ефект на обратна връзка върху MTHFR
-здравословна, балансирана, разнообразна диета, богата на естествени фолати, магнезий и В2.
-намален прием на животински протеин, който увеличава серумния метионин и хомоцистеин.