Фенобарбитал - Биология

Бял, кристален прах или безцветни кристали [1]

време бременност

слабо разтворим във вода: 1110 mg l -1 (25 ° C) [2]

фенобарбитал (оригинално търговско наименование: Luminal ®; Производител: Desitin) е лекарство от групата на барбитуратите, въведено през 1912 г. и се използва при лечение на епилепсия, както и при подготовка за анестезия. Това беше широко използвано средство за сън през втората половина на 20-ти век. Фенобарбиталът е a продаваеми и предписвани Наркотици съгласно германския закон за наркотиците. Лекарствата, съдържащи до 300 mg фенобарбитал на таблетка или ампула, обаче са освободени от предписанията на Закона за наркотиците.

синтез

Фенобарбиталът се получава чрез реакция на кондензация между диетилов естер на етил фенил малонова киселина и урея. [5]

Клинична информация

Области на приложение (индикации)

  • епилепсия
    • Велики времена
    • Импулсивен-Петитни времена
    • Велики времена-Защита при Петитни времена-Припадъци в детството
    • Епилептичен статус (инжекционен разтвор)
  • Подготовка за анестезия (инжекционен разтвор)

Фенобарбиталът не е ефективен при отсъствия или за профилактика и лечение на фебрилни гърчове. Поради рисковете (пристрастяване, отравяне) и наличието на алтернативи (напр. Бензодиазепини), нито едно готово лекарство, съдържащо фенобарбитал, не е одобрено като хапчета за сън от 1992 г.

Вид и продължителност на приложението

Таблетките трябва да се приемат на два приема през целия ден. Лечението на епилепсия обикновено е дългосрочно лечение. Ако припадъците внезапно бъдат спрени, атаките могат да се повторят с повишена тежест; противодействието на това намалява дозата. При продължителна употреба на фенобарбитал съществува риск от зависимост.

Противопоказания (противопоказания)

Фенобарбитал не трябва да се използва при:

  • Свръхчувствителност към фенобарбитал или други барбитурати
  • остър алкохол, приспивателни и болкоуспокояващи отравяния
  • Отравяне от стимуланти или депресанти психотропни лекарства

Фенобарбитал трябва да се прилага само след много внимателна оценка на съотношението риск-полза и под строг надзор

  • остра чернодробна порфирия
  • тежки бъбречни или чернодробни проблеми
  • тежко увреждане на сърдечния мускул
  • История на разстройства на пристрастяването
  • Респираторни заболявания
  • История на разстройство на настроението, включително тези на членовете на близкото семейство
  • Нарушено съзнание

Лекарствени взаимодействия

При едновременно приложение на други централно действащи лекарства (психотропни лекарства, болкоуспокояващи и хапчета за сън, антиалергични лекарства) и алкохол, фенобарбиталът може да увеличи техните ефекти и техните странични ефекти. Фенобарбитал може да причини повишено образуване на ензими, разрушаващи лекарства (вж. Ензимна индукция), които разграждат някои лекарства, например перорални лекарства за инхибиране на съсирването на кръвта, кортикоиди, ламотрижин, тиреоидни хормони, доксициклин, хлорамфеникол, азолни антимикотици, гризеофулвин или оралнохапчето) ускоряват се в черния дроб и по този начин водят до загуба на ефективност. Едновременното лечение с фелбамат и фенобарбитал може да повиши кръвната концентрация на фенобарбитал и да намали тази на фелбамат.

Употреба по време на бременност и кърмене

Малформациите са по-чести при деца на майки, лекувани с фенобарбитал по време на бременност. Фенобарбитал добре преминава през плацентата и може да се използва само по време на бременност след внимателна оценка на съотношението риск-полза. Лечението с фенобарбитал може да доведе до дефицит на фолиева киселина, който насърчава малформации. Следователно фолиевата киселина трябва също да се приема преди и по време на бременност. Препоръчва се проследяване на развитието на нероденото дете с ултразвук и определяне на α-фетопротеин. Описани са симптоми на отнемане при новородени бебета на майки, лекувани с фенобарбитал.

Фенобарбитал се екскретира в кърмата. Концентрацията в кърмата е около 10 до 45% от концентрацията в майчината кръв. Жените, лекувани с високи дози фенобарбитал, не трябва да кърмят.

Специални групи пациенти

При пациенти с чернодробна цироза полуживотът се увеличава до 4-8 дни. Дори при нарушена бъбречна функция, елиминирането се забавя значително, поради което може да се наложи корекция на дозата.

Нежелани реакции (странични ефекти)

Общата честота на нежеланите ефекти при възрастни е около 23%. Сериозни нежелани реакции, водещи до прекъсване на лечението, се наблюдават в приблизително 4% от случаите. Следните нежелани реакции са много чести (≥10%), които се очакват: нежелано тежко успокояване и умора (сънливост, умора, сънливост, продължително време за реакция), световъртеж, главоболие, нарушена координация на движенията (атаксия), нарушена преценка, объркване, нарушение на Сексуална функция (намалено либидо, еректилна дисфункция (импотентност)). Сутрин след вечерната доза, въздействието над главата (нарушена концентрация, остатъчна умора) може да повлияе на времето за реакция. Състояния на възбуда („парадоксални реакции“ с безпокойство, агресивност и объркване) често могат да се появят (1–10%) при деца и по-възрастни пациенти. При продължителна употреба във високи дози може да се развие зависимост. При рязко спиране след продължителна употреба могат да се появят симптоми на отнемане.

Отравяне/предозиране

Признаците на отравяне или предозиране с фенобарбитал могат да включват световъртеж, умствена и физическа обездвиженост (ступор), спад на кръвното налягане, бъбречна недостатъчност, спад на телесната температура, кожни мехури, нарушения в движенията на очите (нистагъм), намалено внимание, отслабени сухожилни рефлекси, нарушения в регулацията на баланса и координацията на движенията (атаксия) ), Сънливост (сънливост), сън, кома, неадекватно дишане (респираторна депресия) и/или шок с първоначално тесни зеници, а по-късно широко отворени.

Лечението на предозирането на фенобарбитал се състои от стабилизиране на дишането и кръвообращението, стомашна промивка (ако е подходящо), последвано от интензивно наблюдение и, ако е необходимо, лечение в зависимост от състоянието на пациента. Фенобарбитал може да бъде измит от кръвта (хемодиализа, хемоперфузия).

Фармакологични свойства

Механизъм на действие (фармакодинамика)

Фенобарбиталът е силно успокоително и помощно средство за сън и действа срещу гърчове. Ефектът е силно зависим от дозата и варира от успокояване до леко овлажняване и сън до анестезия.

Фенобарбиталът действа - подобно на други барбитурати - чрез свързване с GABAA рецептора. GABA е основният инхибиторен невротрансмитер на централната нервна система (ЦНС) при бозайниците. Мястото на свързване на барбитурати върху GABAA рецептора се различава от местата на свързване за самия GABA, както и от това за бензодиазепините. Подобно на бензодиазепините, барбитуратите увеличават GABA ефекта върху рецептора. За разлика от бензодиазепините обаче, те не увеличават вероятността GABAA рецепторът да бъде отворен, а по-скоро карат канала да остане отворен по-дълго след свързване на GABA. Барбитуратите също блокират AMPA рецепторите (подгрупа от глутаматни рецептори). Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в ЦНС. Тази комбинация от увеличаване на инхибиторния GABA ефект и блокиране на възбуждащия глутамат ефект обяснява добре депресиращия ефект на тези лекарства.

Приемане и разпределение в организма (фармакокинетика)

Поглъщането в тялото след перорално или интрамускулно приложение е почти завършено. Максимални концентрации на фенобарбитал в кръвта се наблюдават след 6–18 часа след перорално приложение и след 3-5 часа след интрамускулно приложение. Максималните концентрации в мозъка са измерени след 20–60 минути след интравенозно приложение. За антиконвулсантната ефективност са необходими концентрации от 15-25 μg/ml. Концентрациите над 40 μg/ml се считат за токсични. Плазменият полуживот на фенобарбитал зависи от възрастта, чернодробната функция и рН на урината. Това е 3–7 дни за новородени, 3 дни за деца и 2–4 дни за възрастни. Свързването с плазмените протеини е 40 до 60%.

Бионаличност

Бионаличността на лекарството е u. а. се определя от неговите галенови свойства и следователно зависи от продукта. Luminal ® има бионаличност между 80 и 100%.

Метаболизъм (метаболизъм)

Фенобарбиталът се метаболизира главно в черния дроб. Междинен метаболитен път води чрез свързване към глюкуронова киселина и екскреция чрез жлъчката. 10–40% се екскретират непроменени с урината. Около 10-20% от лекарството се екскретира на ден. Поради повишеното образуване на някои разграждащи лекарството ензими, като цитохром Р450 3А4, фенобарбитал увеличава както собственото си разграждане, така и разграждането на други лекарства.

токсикология

LD50 в мишката беше определено на 323 mg/kg (орално) и 234 mg/kg за интраперитонеално приложение. Съответните данни за плъховете са 660 и 190 mg/kg. LD50 от 175 mg/kg след перорално приложение е описан при котката и 185 mg/kg след интравенозно приложение при заек.

Още информация

история

Първият барбитурат, барбитал (Veronal ® ), е синтезиран през 1902 г. от Емил Фишер и Йозеф фон Меринг (Bayer AG). До 1904 г. Фишер синтезира редица подобни вещества, включително фенобарбитал. Bayer въвежда фенобарбитал под търговското наименование през 1912 година Luminal ® като помощно средство за сън. През същата година Алфред Хауптман за първи път описва антиепилептичните ефекти на фенобарбитала. [6] Приносът му към лечението на епилепсия сега се смята за най-голямото му научно постижение. По тази причина наградата на Алфред Хауптман за изследвания на епилепсия се присъжда от 1979 г.

Търговската марка Luminal ® е прехвърлен от Bayer в Desitin Arzneimittel GmbH за Германия и някои други страни през 90-те години.

Луминална схема в националсоциализма

По времето на националсоциализма фенобарбиталът се използва за целенасочено убиване на болни и инвалиди. Херман Пол Ниче разработва това през 1940 г. в санаториума в Лайпциг-Дозен Светеща схема, при което фенобарбитал се инжектира с леко предозиране три пъти дневно в продължение на няколко дни. Във връзка със системното недохранване, протичащо по същото време, това бързо доведе до смъртта на пациента от пневмония. Методът на убиване е незабележим, тъй като прилагането на фенобарбитал като успокоително е често срещана практика. В тази първа поредица от експерименти в дузина бяха убити 60 пациенти. The Светеща схема първоначално е бил използван за убиване на около 5000 деца с увреждания в детска „евтаназия“. Във втората фаза на националсоциалистическата „евтаназия“, Акцион Бранд, фенобарбиталът също е използван за убиване на много по-голям брой възрастни. [8-ми]

Днешното значение

Фенобарбиталът е най-широко използваният антиконвулсант в развиващите се страни. [9] Въпреки това, той все още се използва често в по-богатите страни [10], въпреки че - с изключение на няколко редки синдрома на епилепсия - той е класифициран като лекарството на по-отдалечения избор. Фенобарбитал е добавен към списъка на основните лекарства на Световната здравна организация през 1977 г. от Световната здравна организация (СЗО). [11]

Заедно с калиев бромид, фенобарбиталът се счита за първи избор за лечение на домашни любимци с припадъци. [12]

Активната съставка често се използва при самоубийства, включително масово самоубийство от религиозната група Heaven’s Gate.

Търговската марка Luminal, която вече е на почти 100 години, е заглавието:

  • песен на шведската електро група Covenant (албум "Sequencer" 1996/97)
  • роман от 1998 г. на Изабела Сантакроче, публикуван от Фелтринели в Милано
  • албум на британското електро дуо Sounds From The Ground, издаден през 2004г
  • филм от 2003 г. на италианския режисьор Андреа Векиато ("Най-добър филм" на Ромския независим филмов фестивал; музика Майкъл Найман)

и името на един след пънк-Етикети от Провиденс (Род Айлънд).

Търговски имена

Афенилбарбит (CH), Luminaletten (D), Luminal (D, CH), генерични лекарства (D, CH)