фенитоин; Централна военна спешна университетска болница Др
фенитоин
Главна информация
В съвременната медицинска практика все повече се признава значението на периодичното определяне на кръвното ниво на много от прилаганите лекарства, било поради увеличения потенциал за нежелани реакции, било поради ниското съответствие на пациентите.
Терапевтичният мониторинг на лекарства (TDM) има за цел да поддържа концентрацията си в терапевтичния диапазон, дефиниран като този диапазон на нивата на серум, плазма или цяла кръв, при които лекарството проявява своите клинични ефекти с минимални странични ефекти. повечето пациенти.
По този начин концепцията за TDM се отнася до измерване на концентрацията на лекарства за оптимизиране и адаптиране на лечението към индивидуалното ниво (персонализирана терапия). За да се постигне тази терапевтична цел, е важно да се знае за прилаганите лекарства данни, свързани с:
-фармакокинетика: изучава ефектите на лекарството върху организма (връзка доза-ефект);
-фармакодинамика: изучава ефектите на тялото върху лекарствата (абсорбция, разпределение и др.);
-фармакогенетика: изследва генетичния модел на лекарствения метаболизъм, като взема предвид индивидуалните вариации.
За да се получат резултати за клинично полезни лекарствени концентрации, е важно пробата да бъде събрана в така нареченото "стабилно състояние", при което скоростта на попадане на лекарството в тялото е равна на елиминираната. Когато се прилага фиксирана доза от лекарството на равни интервали, то ще се натрупва в организма по време на фазата на абсорбция, докато се достигне стабилно състояние; времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, зависи от времето на полуживот на лекарството (T1/2), т.е. времето, когато концентрацията на лекарството в кръвта е намалена наполовина. На свой ред T1/2 зависи от скоростта на метаболизма и екскрецията. При условия на бързо и равномерно разпределение на лекарството в организма (кинетика от първи ред), както и при липса на натоварваща доза, е необходим интервал от време, еквивалентен на поне 5 T1/2, за да се получи стабилно състояние (вж. 20.3.1).
Фигура 20.3.1 Получаване на "стабилно състояние"
Този процес може да бъде обобщен, както следва:
D → E D = концентрация на лекарството E = отделена форма на лекарството
k = константата на изчезването на D
Както показва уравнението, T1/2 е константа и не зависи от концентрацията на лекарството. Ако T1/2 е известен, възможно е да се изчисли разпределението на дозата и интервала от време, през който трябва да се прилага, за да се достигне терапевтичното ниво.
Някои лекарства обаче се метаболизират от различен тип кинетика от първия ред, като първо се подлагат на метаболизъм в черния дроб, последван от многокомпонентно разпределение в тялото (лекарството има определена скорост на плазмено разпределение и различна скорост на тъканно разпределение ). В тези случаи времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, може да се различава от еквивалента на 5 T1/2 .
С изключение на спешни медицински случаи, в случаите, когато приложените дози се модифицират и се добавят или премахнат свързани лекарства, ще се очаква ново стационарно състояние преди събирането на пробата за терапевтично наблюдение. По подобен начин изчакайте същото количество време, докато лекарството в стационарно състояние се елиминира от организма при спиране2.
След като се достигне състоянието на равновесие, кръвните проби могат да се събират в два различни момента:
-на пиково ниво: 2-3 часа след перорална доза, 30-60 минути след интравенозна доза, 2-4 часа след интрамускулна доза или 1-1 и ½ часа след доза, приложена интраназално;
-по време на минималното ниво (чрез проби): непосредствено преди следващата доза; това време се препоръчва в повечето случаи.
Терапевтичното наблюдение на лекарствата е особено показано в следните ситуации:
• нарушаване на връзката доза-ефект;
• непостигане на терапевтичен ефект или съмнение за интоксикация;
• ефект невъзможен или много труден за клинично потвърждаване (например в случая на имуносупресори);
• тесен терапевтичен диапазон (например в случай на гликозиди);
• намалено съобразяване на пациентите (възрастни или психично болни);
• наличие на заболявания, които засягат абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на лекарства;
• едновременно приложение на лекарства, които имат същия път на елиминиране;
• деца и възрастни хора, които са засегнати от обема на разпределение: намален в случай на възрастни хора и увеличен при деца.
Класовете лекарства, за които се препоръчва TDM, са следните:
• сърдечни гликозиди: дигоксин. дигитоксин;
• антиаритмици: амиодарон, флекаинид, прокаинамид, хинидин;
• антиастматици: теофилин;
• антибиотици: аминогликозиди, ванкомицин;
• антивирусни средства: лекарства за ХИВ инфекция, ганцикловир;
• антиконвулсанти: фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, валпроева киселина, габапентин, примидон, ламотрижин;
• психотропни лекарства: литий, трициклични антидепресанти, невролептици;
• имуносупресори: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, микофенолна киселина, азатиоприн;
• цитостатици: метотрексат.
В таблицата по-долу са посочени за някои лекарства T1/2, времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, видът на теста за CT и неговата стабилност, терапевтичният интервал:
T до стабилно състояние
Тествайте стабилността
Метод за определяне
Терапевтичен интервал
15-55 часа (възрастен), 5-40 часа (дете)
18-22 часа (възрастен);
7-29 часа (дете)
4-8 дни (възрастен);
2-5 дни (бебе)
3-10 дни (възрастен), 3-10 дни (дете)
8 часа при стайна температура; 24 часа при 2-8 ° C; 6 месеца -18 ° C.
• Защита срещу бъдещи епизоди при пациенти с биполярно разстройство: 0,8-1,0 mmol/L.
3 часа (бърз метаболизатор рисперидон); 21 часа (бърз метаболизатор9-хидрокси-рисперидон); 20 часа (бавен метаболизатор рисперидон); 30 часа (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон);
1 ден (бърз метаболизатор рисперидон); 5-6 дни (бърз метаболизатор9-хидрокси-рисперидон); 5 дни (бавен метаболизатор рисперидон); не е приложимо (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон).
Терапевтичният интервал варира в зависимост от вида на трансплантацията и периода от време след трансплантацията.
За дерматологични и ревматологични заболявания:
За нефротичен синдром: 60-160 µg/L.
- през първите 2 месеца след трансплантацията: 15-20 µg/L - след 2 месеца след трансплантацията: 8-15 µg/L
7 дни при 2-8 ° C, защитени от светлина
Свързва се с повишен риск от токсичност: - стойности> 5-10 µmol/L на 24 h след приложение - стойности> 0,5-1 µmol/L на 48 h след приложение - стойности> 0,2 µmol/L на 72 ч от администрацията.
ECLIA = имунохимичен метод с откриване на хемилуминесценция
HPLC = течна хроматография под високо налягане
LC-MS/MS = течна хроматография, съчетана с мас спектрометрия
FPIA = флуоресцентен поляризационен имуноанализ (имунохимичен метод с поляризирано откриване на флуоресценция)
CEDIA = клониран ензимен донорен имуноанализ (имуноензимен метод, използващ технология на рекомбинантна ДНК)
ISE = йонселективен електрод (потенциометричен метод)
антиконвулсанти
Те са полезни лекарства при лечението на епилепсия, особено при grand mal, petit mal, психомоторни гърчове, както и при някои състояния като тик дулоурекс (тригеминална невралгия). Въпреки че механизмът на действие на тези лекарства не е изяснен, изглежда, че всички, вероятно с изключение на фенобарбитал, блокират притока на натрий в невроните, чиято мембрана е засегната. Освен това някои лекарства и особено фенитоинът също блокират вторичния приток на калций в тези клетки. Фенобарбитал и евентуално фенитоин стабилизират мембраната на засегнатите неврони.
Много антиконвулсанти имат ефект върху гърчовете при големи малчугани, но са неефективни при малките гърчове. Само етосуксимид и валпроева киселина имат терапевтичен ефект при тези условия.
В заключение, въпреки че механизмът на действие на антиконвулсантите изглежда подобен, те се различават по специфичност.
фенитоин
Това е лекарството по избор за лечение и профилактика на тонично-клонични и психомоторни конвулсии. Ако не е ефективен сам, той може да се комбинира с фенобарбитал.
Терапията с фенитоин започва в дози от 100-300 mg/ден при възрастни и 4 mg/kg телесно тегло/ден при деца. Тъй като абсорбцията му е променлива и лекарството изразява кинетика от порядък 0 (нелинейно), дозите трябва да се коригират в рамките на 5 дни, като серумна концентрация се насочва към терапията. Пероралната бионаличност варира между 80% и 95% в зависимост от диетата.
Фенитоинът също има фармакокинетика от 0 ред, което означава, че скоростта на клирънс зависи от концентрацията на лекарството. По този начин фенитоинът няма класически полуживот като другите лекарства, тъй като варира в зависимост от концентрацията в кръвта. При концентрация от 15 mg/L приблизително половината от общото количество фенитоин в организма ще се елиминира в рамките на 20 часа. Тъй като нивото на кръвта намалява, скоростта на екскреция на лекарството се увеличава.
Фенитоинът има обем на разпределение 0,65 L/kg и се свързва на 90% с плазмените протеини, особено с албумина.
Определени странични ефекти на лекарството се проявяват в терапевтичния диапазон: гингивална хиперплазия, хипергликемия, обрив.
Фармакокинетиката на фенитоин се влияе значително от редица лекарства. Както споменахме, фенитоинът често се дава в комбинация с фенобарбитал. Индукцията на ензимната система на цитохром Р450 от фенобарбитал ще увеличи скоростта на метаболизма на фенитоин. В стационарно състояние ензимната индукция ще увеличи скоростта на клирънс, така че, за да се поддържа терапевтичното ниво, е необходимо да се увеличи дозата на фенитоин с 30%.
Уремията има ефект върху свързването на фенитоин с плазмените протеини. В уремичната фаза се натрупват странични метаболитни продукти, които свързват албумин и движат фенитоин, което води до увеличаване на свободната фракция.
Свързаната с фенитоин валпроева киселина се конкурира с нея за същото място на свързване с албумин. По този начин валпроевата киселина измества фенитоина от албумина и води до увеличаване на свободната фракция. Общият ефект от едновременното приложение на валпроева киселина е, че общото ниво на фенитоин намалява поради увеличения клирънс, но свободната фракция се увеличава; поради тази причина концентрацията на свободен фенитоин, който представлява активната форма, остава практически същата, не е необходимо да се коригират дозите, за да се поддържа същият фармакологичен ефект.
При бъбречна недостатъчност свободната фракция на фенитоин не може лесно да бъде елиминирана, което води до увеличаване както на свободната фракция, така и на общото ниво (свободната фракция се увеличава по-бързо от общата концентрация); дозите трябва да бъдат намалени, за да се избегне токсичност.
Рискът от токсичност е висок поради специфичния начин на метаболизиране на фенитоин. Малките увеличения на дозите водят до много големи повишения на концентрацията в кръвта, така че има ранни признаци на токсичност: нистагъм, атаксия, дизартрия. Тежката токсичност се проявява при нива> 30 mg/L и се характеризира с тремор, хиперрефлексия и летаргия. Въпреки това, за разлика от фенобарбитала, последиците от токсичността не са тежки, тъй като фенитоинът не оказва депресиращо действие върху ЦНС.