Фенилкетонурия - от диететика до генна терапия Medicinesciences

Arnaud Wiedemann 1, 2, Abderrahim Oussalah 2, 3, Élise Jeannesson 2, 3, Jean-Louis Guéant 2, 3 и François Feillet 1, 2 *

фенилкетонурия

1 Референтен център за метаболитни заболявания, Педиатричен отдел, Нанси CHRU, 54000 Нанси, Франция
2 Inserm UMR_S 1256 (NGERE, генетично хранене и излагане на рискове за околната среда), Медицински факултет на Нанси, Университет на Лотарингия, 54000 Нанси, Франция
3 Катедра по молекулярна медицина, Лаборатория по биохимия и молекулярна биология хранене, CHRU Нанси, 54000 Франция

Прогнозата за фенилкетонурия (PKU) се трансформира чрез скрининг на новородено и управление на диетата чрез контролиран прием на фенилаланин. Това лечение трябва да се спазва през целия живот, което създава значителни проблеми при спазването. Медикаментозното лечение със сапроптерин (или BH4) дойде, за да помогне на малък процент от пациентите, които реагират на това лекарство. Подкожната ензимна терапия се предлага в Съединените щати и е получила Европейско разрешение за търговия, но генерира значителни странични ефекти, което ограничава нейната ефективност. В момента се разработват нови терапевтични възможности за PKU, по-специално чрез генна терапия. Целта на тази статия е да направи преглед на патофизиологията и различните нови терапевтични модалности, които се разработват в момента.

Прогнозата за фенилкетонурия (PKU) е подобрена чрез неонатален скрининг и диетично управление чрез диета с ниско съдържание на фенилаланин. Това лечение трябва да се спазва през целия живот, което води до сериозни проблеми със съответствието. Медикаментозното лечение със сапроптерин (или BH4) дойде, за да помогне на намален процент от пациентите, които реагират на това лекарство. Подкожната ензимна терапия се предлага в САЩ и е получила разрешение за употреба в Европа, но генерира значителни странични ефекти, което ограничава нейната ефективност. В момента се разработват нови терапевтични възможности за PKU, по-специално генна терапия. Целта на тази статия е да направи преглед на патофизиологията и различните нови терапевтични модалности, които се разработват в момента.


Статия, публикувана при условията, определени от Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която разрешава без ограничение използването, разпространението и възпроизвеждането на всеки носител, който или подлежи на правилно цитиране от оригиналната публикация.

Винетка (Photo 3dlight studio/Inserm/Inra).

Метаболитен път на фенилкетонурия. Фенилкетонурията е свързана с дефицит на фенилаланин хидроксилаза (PAH), чиято функция изисква наличието на кофактор, тетрахидробиоптерин (BH4). Този кофактор е необходим и за функционирането на тирозин хидроксилаза (TH) и триптофан хидроксилаза (TPH). Недостатъчността на PAH води до изолирана хиперфенилаланинемия. Намаляване на синтеза на BH4 (свързано с дефицити в гуанозин трифосфат циклохидролаза [GTPCH], пирувоил-тетрахидробиоптерин синтаза [PTPS] и сепииперин редуктаза [SR]) или неговото рециклиране (свързано с дефицит на pterin-4a-карбиноламин дехидратаза [PCD] и диктакта дихидратаза [DHPR]) ще причини хиперфенилаланинемия, но също така и дефицит в невротрансмитерите. Молекулата на шаперон (DNAJC12) също е необходима за правилното функциониране на тези три хидроксилази. Хомованиловата киселина (HVA) и 5-хидроксилиндоцетната киселина (5HIAA) са два метаболита, получени от допаминовия и серотониновия път.

Патофизиология

Патофизиология на фенилкетонурия. Фенилкетонурията е свързана с дефицит в разграждането на фенилаланин (Phé), незаменима аминокиселина, доставяна само от храната. Този дефицит води до увеличаване на плазмената концентрация на Phe и намаляване на синтеза на тирозин (Tyr). Phe и неутралните аминокиселини (ANA) (тирозин, триптофан, треонин, метионин, валин, изолевцин, левцин, хистидин) достигат до мозъка чрез един и същ носител (LAT1, голям неутрален аминокиселинен транспортер) конкурентно. Увеличението на Phe в плазмата води до увеличаване на церебралния Phe, който има множество директни токсични ефекти върху мозъчния метаболизъм и също така причинява дефицит в преминаването на неутрални аминокиселини (които са всички, с изключение на тирозин, незаменими аминокиселини) на мозъчно ниво. Този дефицит в ANA води до намаляване на интрацеребралния протеинов синтез и дефицит на невротрансмитери, зависими от тирозин и триптофан (Trp). Тези комбинирани аномалии водят до когнитивни неврологични и невропсихологични дефицити на PKU.

Класификация

Различните лечения за PKU. Съществуват или се разработват пет терапевтични условия. Те се състоят в намаляване на приема на храна на Phe, за разграждане на Phe на храносмилателното ниво, за инхибиране на преминаването на Phe на храносмилателно и мозъчно ниво чрез използване на неутрални аминокиселини, за разграждане на Phe на кръвно ниво възстановява активността на БАХ на чернодробно ниво. Наличните в момента лечения са в синьо. Обработващите лечения са в зелено. Phe: фенилаланин, PAH: фенилаланин хидроксилаза; Фелимин: полимери, които улавят Phé; PAL: фенилаланин амоняк-лиаза.