Фармакотерапия на затлъстяването
Текущо състояние и перспективи
Томас Ротхоф и Вернер А. Шербаум, Дюселдорф
Трудно е да се постигне дългосрочен успех в терапията на затлъстяването, поради което медикаментозната терапия изглежда полезна. Засега обаче само ограничената продължителност на терапията може да бъде препоръчана за наличните лекарства поради ситуацията на проучване и отчитане на страничните ефекти. Въпреки положителното влияние върху отделните заместващи параметри, ползите от тези терапевтични възможности все още изглеждат по-малко убедителни като цяло, няма проучвания за крайни точки, които да доказват полза отвъд подобряването на отделните параметри. В допълнение към одобрените лекарства, перспективите за нови терапевтични концепции са представени в тази рецензионна статия.
Ключови думи: римонабант, сибутрамин, орлистат, аксокин, топирамат
Лекарствена терапия 2006; 24: 314-9.
Таблица 1. Симпатомиметици за краткосрочна терапия за отслабване
Boxogetten® S-венципон, Recatol® моно
Нарастващото разпространение на затлъстяването с многобройните рискови фактори и съпътстващи заболявания представлява терапевтично предизвикателство.Много консервативни терапии показват малък дългосрочен успех, поради което нуждата от възможности за лекарствена терапия се увеличава. В следващия преглед, в допълнение към лекарствата, одобрени за терапия на затлъстяването, са представени и обсъдени други активни съставки, които влияят върху теглото, както и перспективите за нови терапевтични концепции.
Краткосрочна терапия
Централно действащите симпатомиметици, одобрени за краткосрочна терапия за отслабване (Раздел 1) влияят върху контрола на апетита и ситостта. Те работят върху централната нервна система, като освобождават норадреналин и допамин от извънзърнести запаси от адренергични неврони в мозъка. Има само няколко по-малки проучвания върху амфепрамон и фенилпропаноламин. Употребата на тези вещества е разрешена само за кратко от четири до шест седмици лечение и следователно няма значение за необходимата дългосрочна терапия на затлъстяването. Тъй като няма основа за безопасност за дългосрочна терапия, не се препоръчва използването на тези активни съставки при терапия на затлъстяването. Те не се разглеждат в насоките за лечение на затлъстяване.
Дългосрочна терапия
Сибутраминът и орлистатът са единствените вещества, одобрени за дългосрочно лечение на затлъстяването.
На 21 юни 2006 г. римонабант е одобрен от Европейската агенция по лекарствата за лечение на затлъстяване; Понастоящем има данни за ефикасността и поносимостта на лекарството за период от две години.
Сибутрамин
Сибутрамин (Reductil®) е предназначен за лечение на затлъстяване, свързано с диета, като част от цялостната концепция за лечение. Лекарството е одобрено за това през януари 1999 г. Настоящите показания са индекс на телесна маса (BMI) ≥ 30 kg/m2 и BMI ≥ 27 kg/m2 с рискови фактори, свързани със затлъстяването, като захарен диабет тип 2 или дислипидемия.
Принцип на работа и ефекти
Сибутраминът е инхибитор на централното обратно поемане на норадреналин и серотонин, както и слаб инхибитор на обратното поемане на допамин, като основният ефект на загуба на тегло се приписва на индиректния норадренергичен ефект [1]. Активната съставка е одобрена за отслабване и поддържането й във връзка с нискокалорична диета. Сибутрамин се дава в доза от 10 до 15 mg веднъж дневно. Ако има само недостатъчна загуба на тегло с доза от 10 mg/d, препоръчително е да увеличите дозата до 15 mg/d, ако се понася.
Резултатите от няколко систематични прегледа на дългосрочни проучвания със сибутрамин - с едновременно намаляване на калориите - демонстрират значително, макар и умерено намаляване на теглото в сравнение с плацебо за период на изследване от една до две години [2, 3]. При разглеждане на три проучвания с минимална продължителност от една година, пациентите със сибутрамин са загубили 4,3 kg (95% доверителен интервал [95% CI] 3,6–4,9) повече тегло от пациентите в групата на плацебо. ИТМ може да бъде намален с 1,5 kg/m2 в групите, лекувани със сибутрамин в сравнение с плацебо. 15% от пациентите (95% CI 4–27) постигат намаляване на теглото с 10% или повече от първоначалното тегло [4–6]. По-голямата част от участниците в проучването са жени. Средният ИТМ е 33,4 kg/m2, средната възраст е 47 години.
В сравнение с промените в начина на живот, само терапията със сибутрамин е по-малко успешна за период от една година: –6,7 kg (± 7,9 kg) спрямо –5,0 kg (± 7,4 kg). Комбинацията от промени в начина на живот и сибутрамин обаче превъзхожда монотерапията: -12,1 kg (± 9,8 kg) [7]. Във всички проучвания висок дял от пациентите, отпаднали от проучването, ограничава информационната стойност (вижте също карето).
При диабетици тип 2 сибутраминът показва намаляване на теглото с 5,1 kg (95% CI 3,2–7,0) в сравнение с плацебо в рамките на период на проследяване от 12 до 52 седмици [8].
Разходи за терапия
Годишните разходи за терапия възлизат на около 430 евро (доза 15 mg сибутрамин дневно; от август 2006 г.) според дозата от 10 до 15 mg на ден, дадена в проучванията. Препаратът изисква рецепта и не се възстановява от задължителното здравно осигуряване.
Странични ефекти
В германската система за спонтанен запис на нежелани ефекти, съвместна база данни на Комисията по лекарствата на Германската медицинска асоциация (AkdÄ) и Федералния институт за лекарства и медицински изделия (BfArM), са документирани 121 случая на случаи с 467 нежелани ефекти след одобрението [9]. Повечето от неблагоприятните ефекти са свързани с централната, периферната и вегетативната нервна система (главоболие, замаяност, тахикардия, сухота в устата и хипертония) и психиатрични разстройства (нарушения на съня, нервност, тревожност).
Страничните ефекти за мио-, ендо-, перикарда и сърдечните клапи представляват относителен дял от 11% от съобщенията. По-голямо внимание е обърнато на тези странични ефекти, тъй като използваните по-рано подтискащи апетита като дексфенфлурамин и фенфлурамин трябваше да бъдат изтеглени от пазара поради увеличените съобщения за белодробна хипертония и промени в сърдечната клапа. Досега няма съобщения за белодробна хипертония или промени в сърдечните клапи за сибутрамин. В шестмесечно проучване не може да се докаже повишена честота на промени в сърдечната клапа, когато се приема сибутрамин [10]. Във всички дългосрочни проучвания при лечение със сибутрамин се наблюдава статистически значимо, макар и умерено, повишаване на кръвното налягане (систолно с 1,9 mm Hg, 95% CI 0,2–3,6 или диастолично с 1–4 mm Hg) в сравнение с плацебо. и беше показано статистически значимо увеличение на сърдечната честота [4, 6, 11, 2].
Въпреки че при рандомизираните проучвания не са докладвани сериозни нежелани реакции, горната граница на доверителния интервал за нежелани ефекти при всички пациенти, получавали сибутрамин, е 0,15%. По този начин броят на сериозните нежелани реакции може да бъде оценен на 1,5 на 1000 случая [12].
В критиката
След одобрението си сибутрамин (Reductil® или Meridia® в САЩ) многократно е подлаган на обществена критика, когато става въпрос за оценка на риска/ползата. Повтаряха се многократни призиви за оттегляне на пазара. В Европа препаратът е временно изтеглен от пазара в Италия и вече може да се предписва там само от кардиолози, ендокринолози и интернисти [13].
Решението на италианското министерство на здравеопазването също така накара Европейската агенция по лекарствата EMEA и BfArM да преразгледат лекарството Reductil® заедно с други държави-членки на ЕС [14]. Като част от процеса на оценка в EMEA, компанията се ангажира да проведе проучване за оценка на влиянието на сибутрамин върху сърдечно-съдовия риск [15].
Това е започнато като SCOUT проучване (проучване на сърдечно-съдовата заболеваемост/смъртност на Sibutramin при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с риск от сърдечно-съдово събитие); Участниците в проучването са пациенти с наднормено тегло и затлъстяване на сърдечно-съдови заболявания, които са на 55 или повече години, т.е. пациенти с ИТМ между 27 и 45 kg/m2, захарен диабет тип 2 и или коронарна болест на сърцето (ИБС), или периферна артериална оклузивна болест (PAD) > IIa, или пациенти, които вече са претърпели инфаркт или инсулт. Той изследва дългосрочната безопасност и ефективност на сибутрамин спрямо плацебо при управление на телесното тегло при тези пациенти. Планирано е проучването да продължи пет години. Резултатите от това дългосрочно проучване със сибутрамин ще могат за първи път да покажат дали сибутраминът има ефект върху клинично значими крайни точки.
Орлистат
Орлистат (Xenical®) е на пазара от края на 90-те години на миналия век и е одобрен във връзка с леко хипокалорична диета за лечение на пациенти със затлъстяване и наднормено тегло с ИТМ ≥28kg/m2 с придружаващи рискови фактори.
Принцип на работа и ефекти
Орлистатът е производно на липстатин, естествено срещащ се инхибитор на липазата, произведен от Streptomyces toxytricini. Орлистат се свързва със стомашно-чревната липаза в лумена на тънките черва. Това предотвратява хидролизата на триглицеридите, които се поглъщат с храната.
Пациентите, които приемат 120 mg орлистат по време на хранене, отделят приблизително една трета от мазнините, които ядат. Това намалява приема на мазнини и калории [16].
Налични са дългосрочни рандомизирани проучвания за по-голям брой пациенти за Orlistat. Мета-анализ [2] от 11 проучвания с период на проследяване от поне една година показва допълнително намаляване на теглото с 2,7 kg (95% CI 2,3–3,1) в сравнение с плацебо. По време на фазата на поддържане на теглото - след намаляване на теглото - всички пациенти отново наддават на тегло, като ефектът от приложението на орлистат е със 7 до 22% по-нисък от този на плацебо.
Първите преживявания от 54-седмично, рандомизирано контролирано проучване вече са достъпни и за юноши. Показано е намаление на ИТМ с 0,55 kg/m2 за терапия с орлистат и увеличение с 0,31 kg/m2 за плацебо [17]. В най-продължителното проследяващо проучване (XENDOS, Xenical за профилактика на диабет при затлъстели лица) е демонстрирано леко, но значително намаляване на теглото в сравнение с плацебо след четири години [18]. Въпреки лекото намаляване на теглото, честотата на захарен диабет тип 2 тук е по-ниска, отколкото в групата на плацебо.
Странични ефекти
В съвместната база данни на AkdÄ и BfArM са документирани 148 доклада за случаи с 487 неблагоприятни ефекти след одобрението [9]. Повечето от нежеланите ефекти са свързани с храносмилателния тракт (болезнен корем, панкреатит, гадене) и чернодробни и жлъчни промени (повишаване на чернодробните ензими, хепатит). Мастните изпражнения представляват до 50% от нежеланите реакции [17].
Разходи за терапия
Според дозата от 120 mg три пъти дневно (или с всяко основно хранене), посочена в проучванията, разходите за терапия са около 1200 евро (N3) за една година (към август 2006 г.).
Едва ли има публикувани данни за комбинирана терапия със сибутрамин и орлистат. Като цяло ефектите на сибутрамин върху загубата на тегло изглежда са по-големи от тези на орлистат.
Римонабант
Римонабант (Acomplia®) е селективен антагонист на канабиноиден рецептор 1 (CB1).
Ендоканабиноидната система допринася за физиологичната регулация на енергийния баланс, приема на храна и метаболизма на липидите и глюкозата чрез централни и периферни метаболитни ефекти. CB1 рецепторите могат да бъдат открити в няколко мозъчни области и различни периферни тъкани, включително мастна тъкан, стомашно-чревен тракт, хипофизна жлеза, надбъбречна жлеза и симпатикови ганглии, но също така и в сърцето, белите дробове, черния дроб и пикочния мехур. При животински модели ендоканабиноидната система се активира прекомерно с прекомерен прием на храна, така че снабдяването с храна може да бъде намалено чрез съответно блокиране на системата.
Вече са на разположение резултати от проучвания фаза III с повече от 3000 пациенти за максимална продължителност от две години, които доказват намаляване на теглото: RIO-липидите [23], RIO-Европа [24] и наскоро публикувания RIO-North Америка проучване [25]. И трите проучвания показват значително намаляване на теглото в сравнение с плацебо за римонабант след една година (Раздел 2).
Проучването RIO Северна Америка включва пациенти с ИТМ> 27 kg/m2
с лекувана или нелекувана хипертония или дислипопротеинемия са включени и рандомизирани в три рамена на лечение (5 или 20 mg римонабант или плацебо). Делът на пациентите, които са успели да намалят теглото си с повече от 10% след една година, е бил 9% в групата на плацебо, 11% с 5 mg римонабант и 25% с 20 mg римонабант. След това пациентите, които са получавали 20 mg римонабант, са били рандомизирани отново и са получавали терапия с римонабант или плацебо за следваща година. Теглото може да се поддържа с помощта на римонабант, докато пациентите с новата плацебо терапия до голяма степен отново наддават на тегло.
В проучването RIO-Lipids са включени пациенти с нелекувана дислипопротеинемия, но са изключени пациенти със захарен диабет. След една година бяха открити повишаване на HDL холестерола, както и намаляване на коремната обиколка и триглицеридите. Другите проучвания също показват положително влияние върху кардиометаболитните рискови фактори.
Основна точка на критика към всички проучвания е високият процент на отпадане (Раздел 2). За оценката на данните е използвана последната измерена стойност за оценката на пациенти, за които не е било възможно да се съберат килограми след една година. Тази процедура е проблематична, тъй като се основава на нереалистичното предположение, че теглото не се променя след последното измерване. От други изследвания на затлъстяването обаче е известно, че наддаването на тегло често се появява отново след края на терапията със затлъстяване. Поради новата концепция за терапия неизбежно са достъпни само резултати от проучвания със сурогатни стойности.
В проведените досега изследвания веществото е описано като добре поносимо. Главоболието и гаденето могат да се причислят към най-честите нежелани реакции. Психични разстройства (депресия, тревожни разстройства, възбуда, нарушения на съня) доведоха до прекратяване на терапията при 7% от пациентите, приемащи 20 mg римонабант.
Лекарства с редуциращо тегло действие
Няколко вещества, често с индикации за неврологично или психиатрично лечение, водят до загуба на тегло като страничен ефект. Въз основа на това наблюдение са проведени проучвания за лечение на затлъстяване.
За селективния инхибитор на обратното поемане на серотонин флуоксетин (напр. Fluctin®), който се използва и при хранителни разстройства като булимия, в по-кратки и по-малки проучвания е описано намаляване на теглото в сравнение с плацебо [19]. Намаление на теглото с 5,1 kg (95% CI 3,3–6,9) беше демонстрирано за период от 24 до 26 седмици [8], но ефектът не се оказа устойчив [20]. Не сме одобрили подготовката за терапия със затлъстяване.
Бупропион (Zyban®) се използва за подпомагане на никотинозависимите пациенти да се откажат от тютюнопушенето и също е одобрен като антидепресант в други страни. Лекарството не е одобрено за лечение на затлъстяване. При по-малки контролирани проучвания обаче може да се документира умерен ефект върху телесното тегло, който варира от 4,9 ± 3,4% до 1,3 ± за осем седмици при 50 затлъстели жени, които консумират 1 600 kcal дневно 2,4% преместени [21]. Продължителността на проучванията е била максимум 48 седмици [22]. Профилът на страничните ефекти с предимно психиатрични странични ефекти и съобщения за опити за самоубийство е проблематичен.
Потенциални нови терапевтични подходи
Аксокини
Проучвания върху амиотрофична латерална склероза (ALS) показват, че цилиарният невротрофичен фактор (CNTF) действа като ендогенен невропротективен фактор в шванските клетки и астроцитите и е в състояние да спре прогресията на заболяването. Страничен ефект е повишено намаляване на теглото при тези предимно пациенти със затлъстяване.
Сега е известно, че CNTF и хормонът лептин, който регулира ситостта, са свързани помежду си при вътреклетъчната обработка на сигнала и оказват влияние върху приема на храна и телесното тегло.
Проведено е 12-седмично проучване за установяване на дозата със 173 пациенти със затлъстяване с генетично модифициран, рекомбинантен и силно мощен CNTF, при който е демонстрирано по-голямо намаляване на теглото в сравнение с плацебо [26]. Веществото трябва да се инжектира подкожно, което също води до повечето странични ефекти в областта на мястото на приложение с увеличаване на дозата. В ход е работата по приложение под формата на таблет. В допълнение към гаденето и кашлицата, развитието на антитела е страничен ефект.
Антиепилептични лекарства: топирамат и зонисамид
Механизмите, които водят до загуба на тегло при терапия с топирамат (Topamax®) все още са неясни, но се предполага, че потиска апетита. Аноректичният ефект вероятно е свързан с антагонизиращия ефект на глутамата. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, е доказана значително по-голяма загуба на тегло в сравнение с плацебо в продължение на една година, в зависимост от дозата [27], която също продължава за по-дълъг период от време. Нежеланите реакции в областта на централната и периферната нервна система (сънливост, парестезии, нарушения на паметта и психиатрични разстройства) са проблематични. Над 90% от лекуваните пациенти се оплакват от парестезия и при 17% от пациентите терапията е прекратена поради централни странични ефекти.
За зонизамид (Zonegran®) в комбинация с хипокалорична диета има данни от двойно-сляпо, рандомизирано контролирано проучване в продължение на 16 седмици: намаляването на теглото при прилагане на зонизамид е 5,9 kg в сравнение с 0,9 kg при плацебо [28]. Обхватът на страничните ефекти е описан като нисък поради краткостта на проучването. При продължителна употреба трябва да се очакват странични ефекти като тези, свързани с продължителна антиепилептична терапия (вж. По-горе).