Фармакотерапия на тревожни разстройства
Тревожните разстройства, включително панически атаки със или без агорафобия, генерализирано тревожно разстройство, социално тревожно разстройство, специфични фобии и тревожно разстройство при раздяла са най-често срещаните психични разстройства и са свързани с високи здравни разходи и огромно въздействие върху обществена здравна система. Както фармакотерапията, така и психотерапията (напр. Когнитивна поведенческа терапия) са ефективни терапевтични стратегии за тази категория нарушения.
Тревожността възниква в отговор на външни стимули
Тревожността се отнася до страха като адаптивна реакция към заплаха или психологически стрес, имаща основна роля в защитата на тялото от настояща и бъдеща агресия. Страхът и безпокойството се появяват в отговор на различни външни, вътрешни и когнитивни стимули и позволяват да се оцени средата и да се коригира поведението по съответния начин. Когато тревожността пречи на различни дейности и причинява поведенчески разстройства, тя става патологична [1].
Видове тревожни разстройства
Тревожните разстройства са една от основните групи нарушения, наблюдавани в психиатрията [1]. Понастоящем формите, приети като тревожни разстройства от Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства, Пето издание (DSM-5) [2], включват:
Разпространение, по-високо при жените
Според епидемиологични проучвания една трета от населението е засегнато от тревожно разстройство по време на живота, като разпространението е по-високо при жените. Въпреки че тези нарушения са хронични, те не трябва да бъдат постоянни. Началото настъпва в детството, юношеството или младостта с достигане на връх около възрастта 30-40 години. С течение на годините те са склонни да се свиват. Тези нарушения са свързани със значителна степен на намалена функционалност и високи икономически разходи за обществото [3]. По този начин през 2010 г. разходите за тревожни разстройства за ЕС се изчисляват на 66 милиарда евро [4].
Терапевтични класове, полезни при лечението на тревожни разстройства
Както фармакотерапията, така и психотерапията (напр. Когнитивна поведенческа терапия) са ефективни терапевтични стратегии за облекчаване на симптомите и предотвратяване проявата на тревожни разстройства [5].
Селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI) и неселективни инхибитори на обратното поемане на серотонин и норепинефрин (INRSN)
Въпреки че първоначално са одобрени като антидепресант, SSRI (циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин и др.) Са показали, че са ефективни както в краткосрочно, така и в дългосрочно лечение на повечето тревожни разстройства и са обикновено се понася добре; поради тези причини това е фармакологичен подход от първа линия при пациенти с тревожни разстройства или обсесивно-компулсивни разстройства [5]. SSRI обаче имат висок потенциал за неблагоприятни ефекти, включително повишена първоначална нервност, безсъние, гадене и сексуална дисфункция [6].
Флуоксетин и пароксетин
Флуоксетин и пароксетин са инхибитори на цитохром Р450 и поради това могат да взаимодействат с други лекарства (фенитоин, трамадол, триптани, перорални антикоагуланти, антиаритмици и др.). Внезапното прекратяване на лечението с SSRI е последвано от синдром на отнемане, характеризиращ се със замайване, безсъние и грипоподобни симптоми: това е най-силно изразено за пароксетин и най-малко за флуоксетин [7]. Освен това за циталопрам и есциталопрам са издадени предупреждения относно удължаването на QT интервала и появата на потенциално фатални сърдечни аритмии, особено при възрастни хора. Другите SSRI, използвани в терапевтични дози, не представляват същия риск [8].
INRSN, дулоксетин и венлафаксин, са ефективни както за краткосрочно, така и за дългосрочно лечение на генерализирана тревожност [9], а плацебо-контролираните проучвания показват, че венлафаксин е ефективен при лечението на остри панически атаки и профилактика [ 10].
Резултатите от клинични проучвания показват, че делът на пациентите, отговарящи на SSRI/NSRI терапия, непрекъснато се увеличава с течение на времето [5]. Продължаването на лечението с тези терапевтични средства е свързано с увеличаване на общия процент на отговор: от 8–24 седмици с есциталопрам или пароксетин [11], от 4–12 седмици със сертралин [12] и от 8–24 седмици с венлафаксин [13]. Констатациите от post-hoc анализи на данни от рандомизирани плацебо-контролирани проучвания предполагат, че отговорът е вероятно само ако ефект настъпи в рамките на четири седмици след започване на лечението.
Странични ефекти
Най-честите нежелани реакции, които се появяват по време на лечението с NRSN, включват сухота в устата, ортостатична хипотония, главоболие и запек, с по-ниска поносимост към SSRIs [14]. Често се съобщава за дозозависимо повишаване на кръвното налягане и сърдечната честота при пациенти, лекувани с венлафаксин, така че е необходима сърдечно-съдова оценка преди започване на терапия с венлафаксин [14].
Лечението с дулоксетин може да причини чернодробно увреждане със сериозно повишаване на чернодробните плазмени ензими (> 10 пъти горната граница на нормата), хепатит или жълтеница, особено в началото на лечението [15]. Серотонергичен синдром може да се появи както при SSRI, така и при NRS, особено при едновременна употреба на други лекарства, които могат да повишат нивата на серотонин (включително триптани, литий, фентанил и неговите аналози, трамадол, декстрометорфан, петидин, метадон и пентазоцин, жълт кантарион), лекарства, които влияят върху метаболизма на серотонин (като инхибитори на моноаминооксидазата) или предшественици на серотонин (като триптофан).
Симптомите на серотонинергичния синдром могат да включват психични разстройства (напр. Възбуда, халюцинации, кома), вегетативни (напр. Тахикардия, хипертония, хипертермия), нервно-мускулни (напр. Хиперрефлекс, липса на координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр. гадене, повръщане, диария). Тежките форми на този синдром могат да бъдат фатални [16].
Други антидепресанти за тревожност
Някои антидепресанти (трициклични амини като амитриптилин, имипрамин) [5,11] са ефективни при лечението на някои тревожни разстройства, но използването им е свързано с по-голямо въздействие на страничните ефекти [17], така че те са запазени за пациенти, които не отговори на SSRI/NSAID лечение или за тези, които не понасят тези терапевтични агенти.
Трициклични амини
Трицикличните амини трябва да се избягват при пациенти с висок риск от самоубийство поради ниския терапевтичен индекс. Подобно на SSRIs, може да има множество фармакокинетични взаимодействия с други лекарства, което ограничава тяхната употреба при пациенти, приемащи множество лекарства. Подобно на други антидепресанти, рязкото прекратяване на лечението с трициклични амини води до синдром на отнемане [18].
Необратимият инхибитор на моноаминооксидазата, фенелзин, е ефективен при лечение на паническа атака и социална фобия, но страничните ефекти и необходимостта от спазване на диетичните ограничения ограничават употребата му като терапия от последна линия, когато други терапевтични подходи се окажат неефективни/непоносими. Предозирането с фенелзин има животозастрашаващ потенциал, поради което не трябва да се използва при пациенти с висок риск от самоубийство.
Моклобемидът, обратим инхибитор на моноаминооксидаза А, е ефективен при лечението на социална фобия и има доказателства, които предполагат, че той може да облекчи паническата атака [19,20]. Освен това има предимството да изисква по-малко диетични ограничения (при високи дневни дози обаче е необходимо да се избягват храни с високо съдържание на тирамин).
Агомелатин намалява симптомите и предотвратява рецидиви при генерализирана тревожност: сексуалната дисфункция и синдром на отнемане в случай на рязко прекратяване на лечението са по-малко склонни да използват агомелатин, отколкото SSRIs или NSRI. Повишени чернодробни ензими се наблюдават при повече от 1% от лекуваните пациенти, така че се препоръчва постоянен мониторинг на чернодробната функция през първите месеци от лечението [21].
прегабалин
Приложението на прегабалин намалява симптомите на остри форми и предотвратява рецидиви на генерализирана тревожност [5] и социално тревожно разстройство. По отношение на генерализираната тревожност, тя е ефективна за облекчаване на леки до умерени депресивни симптоми [23] и намаляване на тежестта на нарушенията на съня [24].
Прегабалинът не се метаболизира от черния дроб, като се екскретира като такъв с урината, което е предимство при пациенти с чернодробно увреждане и при пациенти, приемащи други чернодробно метаболизирани лекарства. Честите нежелани реакции включват сънливост и световъртеж, въпреки че поносимостта на прегабалин е по-висока от тази на други терапевтични средства [5]. Дългосрочното лечение е придружено от увеличаване на апетита и съответно на теглото за около 20% от пациентите. Други нежелани реакции включват еуфория, объркване, раздразнителност, дезориентация, безсъние, ниско либидо, атаксия, нарушения на координацията, тремор, дизартрия, амнезия, увреждане на паметта, нарушения на вниманието, парестезии, хипоестезия, седация, нарушения на равновесието, летаргия., сексуална дисфункция [25].
бензодиазепини
Доказано е, че бензодиазепините са ефективни при лечението на паническа атака, генерализирана тревожност и социална тревожност [3,5]. Поради страничните ефекти, свързани с тяхната употреба, като когнитивно увреждане, толерантност и зависимост, тези терапевтични средства се използват като алтернативна терапия при краткосрочно лечение на тревожност. Лечението с бензодиазепин е запазено за пациенти, които не са се повлияли от три вида предшестваща терапия (напр. SSRI, NSRI и психологическа интервенция) [5]. Други нежелани реакции включват сънливост, мускулна хипотония и двигателна некоординация с повишен риск от фрактури, атаксия, амнезия, парадоксални реакции при възрастни хора и деца (раздразнителност, агресивност, възбуда, поведенчески разстройства). Синдром на отнемане може да възникне при рязко спиране на лечението. Симптомите на синдрома на отнемане включват тревожност, възбуда, нарушения на съня, раздразнителност, главоболие, тремор, миалгия, изпотяване, диария, объркване, делириум, други психотични прояви, гърчове [26].
Други терапевтични класове
Производните на азапирон като буспирон и гепирон са ефективни при лечението на генерализирана тревожност [27], както и антихистаминовият хидроксизин [28]. Липофилните бета-блокери, като пропранолол, често се използват при първичното лечение на вегетативни симптоми на различни форми на тревожност.
Терапевтичен подход към тревожни разстройства
В случай на форми на генерализирано безпокойство, първоначалното лечение може да бъде психологическо: когнитивно-поведенческа терапия, приложена релаксация или фармакологично лечение: повечето SSRI (циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралин), дулоксетин, венлафаксин, прегабалин или в случай на липса на ефикасност/намалена поносимост: агомелепин, бензомелатин, бензомин, буспирон, хидроксизин, тразодон. SSRI са терапия от първа линия. INRSN и прегабалин са алтернативни терапии, ако SSRI са неефективни/не се понасят. По-високите дози прегабалин са свързани с по-висок процент на отговор.
При първоначалното лечение на пристъп на паника, Всички SSRI, трициклични амини (кломипрамин, дезипрамин, имипрамин), венлафаксин, ребоксетин, някои бензодиазепини (алпразолам, клоназепам, диазепам, лоразепам), антиконвулсанти (габапентин, валпроат и поведенческа терапия) са показали, че са ефективни. Избягвайте да предписвате пропранолол, буспирон или бупропион. Терапията от първа линия е представена от SSRI. Ако клиничният отговор е недостатъчен, може да се обмисли повишаване на дозата, но доказателствата за пряко пропорционална доза-доза са противоречиви. Първоначалните нежелани реакции могат да бъдат сведени до минимум чрез постепенно увеличаване на дозата или чрез комбиниране на бензодиазепин в продължение на няколко седмици.
Начална терапия на социална фобия може да включва повечето SSRI (есциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин), венлафаксин, фенелзин, моклобемид, някои бензодиазепини (бромазепам, клоназепам) и антиконвулсанти (габапентин, прегабалин) или когнитивно-поведенческа терапия. Ако отговорът на SSRIs е частичен, SSRIs могат да бъдат свързани с буспирон. Избягвайте да предписвате атенолол и буспирон при генерализирана социална тревожност [5,29].
Ефективност на терапията
Във всички клинични ситуации оценката на ефективността на терапията се извършва след поне 12 седмици, но липсата на какъвто и да е клиничен ефект през първите 4 седмици предполага липсата на отговор на тази терапия. Ако настъпи клиничният отговор, терапията продължава 18 месеца (за генерализирани форми на тревожност) и поне 6 месеца (за други форми). В случай на прекратяване на лечението, дозата постепенно се намалява за период от поне 3 месеца, за да се избегне появата на синдром на отскок или отнемане. Препоръчва се фармакологичната терапия да се комбинира с когнитивно-поведенческа терапия, тъй като намалява честотата на рецидивите [5,29].
заключения
Резултатите показват, че както селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин, така и инхибиторите на обратното захващане на серотонин-норепинефрин са полезни средства от първа линия за лечение на повечето тревожни разстройства, особено тъй като депресията е често срещана съпътстваща болест. Други антидепресанти, като трициклични антидепресанти или инхибитори на моноаминооксидазата, обикновено са запазени като стратегии от втора и трета линия поради страничните ефекти, свързани с тяхната употреба. Клиничните проучвания показват, че други терапевтични средства, като антиконвулсанти и атипични антипсихотици, могат да играят помощна роля в рефрактерни на лечение случаи, докато азапиронът е бил използван ефективно при генерализирано тревожно разстройство. Важна роля в тревожната терапия играе и когнитивно-поведенческата терапия, която може да се използва като независима терапия или, в рефрактерни случаи, може да бъде свързана с дългосрочна фармакологична терапия.