Ендокринология / Урология
Метаболизъм на тирозин
Тирозинът се разделя на ацетоацетат и фумарат на 5 стъпки (Фигура 1). Алкаптонурията се основава на ензимен дефект на хомогентизата 1,2-диоксигеназа, при което междинният продукт хомогентизат (HGA) не се разгражда допълнително до малеил ацетоацетат. Това от своя страна води до многократно натрупване на HGA, който от своя страна се окислява до бензохинон оцетна киселина (BQA). Окисляването на HGA до BQA води до потъмняване на урината във въздуха от ранна детска възраст (1). С течение на годините реактивните кислородни форми (ROS), създадени от оксидативен стрес, причиняват полимеризация на BQA (BQA макромолекула), която заедно с амилоидозните АА отлагания образуват охронотичния пигмент (2-8). В зряла възраст охронотичният пигмент се отлага върху няколко съединителни тъкани като Хрущял, очна ябълка, сърдечни клапи, сухожилия, връзки и мускули. Освен това хормоните на стреса андреналин (епинефрин) и норадреналин (норепинефрин) и невротрансмитерът допамин се образуват от тирозин (Фигура 1).
Илюстрация 1:
Схематично представяне на тирозиновия катаболизъм и синтеза на допамин, норепинефрин и епинефрин. Химичните структури са създадени с ChemDraw Ultra 8.0.
HGA е химически много реактивен и се окислява до бензохинон оцетна киселина (BQA) в присъствието на кислород, в алкална среда или от мед (II) зависим ензим хомогентинова киселина полифенол оксигеназа (1-3). Това ще доведе до потъмняване на урината. По този начин, обезцветяването на памперсите при кърмачета AKU често е първият симптом, който води до идентифициране на алкаптонурия. Подозрението за AKU може да бъде потвърдено чрез откриване на HGA в урината с помощта на газова хроматография-масспектрометрия или LC-MS/MS. Тъй като засегнатите пациенти иначе са безсимптомни в зряла възраст, мнозина забелязват заболяването си само когато се появят симптомите на болка и пигмент или се идентифицират от черния хрущял по време на операция (1; 3-6).
Лабораторна диагностика и ендокринологични находки (1; 3; 4; 7-10):
Общи: Клиничните находки на алкаптонурия включват тъмно обезцветяване на урината във въздуха от наличието на HGA и BQA, пигментация на съединителната тъкан, известна още като охроноза, и остеоартрит на гръбначния стълб и големите стави. Трябва да се отбележи, че количеството отделена HGA и тежестта на заболяването могат да варират в широки граници, дори в рамките на семейство със същите мутации. Следователно се приема, че начинът на живот, диетата и предразположението към други заболявания имат важно влияние върху хода на заболяването (1,3; 10).
Въпреки това, AKU 1,3,4 нито причинява забавяне в развитието, нито когнитивно увреждане, нито намалява продължителността на живота на засегнатите (1; 3; 11)!
Диференциална диагностика за абнормни вещества, които могат да причинят потъмняване в урината (10):
Анализ на урината: Както бе споменато по-горе, AKU може да бъде идентифициран в ранна детска възраст чрез обезцветяване на урината. Бърз тест за качествено потвърждение е добавянето на алкални разтвори като NaOH, железен хлорид + NaOH или AgNO3 + NaOH, всички те ускоряват обезцветяването на урината до няколко секунди. HGA обаче може да се определи и количествено чрез HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS (Фигура 2). За диференциална диагностика по отношение на тъмния цвят на урината, остра интермитентна порфирия (OMIM 176000), еритропоетична порфирия (OMIM 263700), дефект на дехидратаза на d-аминоелавулинова киселина (OMIM 125270), порфирия cutana tarda, тип I (176090), копропорфирия (трябва да бъде избрана coproporphyria, OMIM 126090). -Експреторите на цвекло (Beeturia, OMIM 109600) могат да бъдат разграничени (3). Освен това урината трябва да се изследва за признаци на камъни в бъбреците, тъй като уролитиазите често се образуват при пациенти с AKU. Освен това пациентите с AKU все повече отделят омрежен телопептид от тип I колаген (1,3,4).
Влияние на хомогентизовата киселина (HGA) върху клиничната лабораторна диагностика: