Дулоксетин - фармацевтична критика - Infomed Online
Дулоксетин
Синопсис
Дулоксетин е нов селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин норепинефрин (SNRI), който е одобрен в Швейцария за лечение на депресия под името Cymbalta®.
Химичната структура на дулоксетин показва известно сходство с тази на флуоксетин (Fluctine® и др.). Въпреки че не са тясно свързани химически, дулоксетин и венлафаксин (Efexor®) имат много сходен ефект: Както бе споменато, и двата имат "двоен" ефект върху обратното поемане на невроните на серотонин и норепинефрин и и двата могат да повлияят на различни централни нервни симптоми (депресия, тревожност, болка) действай. Точният механизъм на антидепресантните, анксиолитичните и аналгетичните ефекти не е известен.
Фармакокинетика
След перорално поглъщане дулоксетин се абсорбира добре, но със закъснение. Максималните плазмени нива се достигат само около 6 часа след поглъщане. Ако дулоксетин се приема с храна, пиковите нива също се забавят с около 4 часа. Приемането му вечер (вместо сутрин) също забавя абсорбцията от около 3 до 4 часа. Биологичната наличност е - вероятно поради индивидуално различен предсистемен метаболизъм - много променлива и е средно около 50%. Плазменият полуживот на дулоксетин се дава като 12 часа; стабилно състояние трябва да се достигне за около три дни при ежедневно приложение. Дулоксетин се метаболизира в черния дроб, като най-важни са цитохромните изоензими CYP1A2 и CYP2D6. Образуват се най-малко 25 метаболита, главно глюкурониди, които се екскретират през бъбреците. Нито един от известните по-рано метаболити няма значителна активност. Около 20% от разпадните продукти се екскретират с изпражненията.
Клинични проучвания
Лекарството е тествано предимно за депресия. Ефективността на дулоксетин е изследвана и при диабетна невропатия и други болезнени състояния, стрес инконтиненция и генерализирани състояния на тревожност. Повечето публикации за клиничните проучвания са написани от служители на производителя на дулоксетин.
депресии
Над 3000 души с лека до умерена депресия са участвали в публикуваните преди това двойно-сляпи проучвания, в които дулоксетин е бил тестван срещу плацебо. Няколко проучвания сравняват 60 mg дневна доза дулоксетин с плацебо в продължение на 9 седмици. Според различни скали по-голямата част от тези проучвания установяват значителен антидепресивен ефект в сравнение с плацебо. Като пример може да се цитира проучване при 267 души, при което 65% от лекуваните са отговорили на дулоксетин, но само 42% на плацебо. В края на проучването броят на точките по скалата за депресия на Хамилтън е намалял с 10,5 точки за дулоксетин, но само с 8,3 точки за плацебо. (1)
В няколко проучвания са регистрирани и придружаващите симптоми на болка (напр. Болки в гърба, главоболие, болки в раменете); В някои случаи дулоксетин показва ясен аналгетичен ефект, но не винаги значителна антидепресантна активност.
Други проучвания служат, от една страна, за сравнение с плацебо, от друга страна, за да се докаже, че дулоксетинът не отстъпва на другите антидепресанти - по-специално пароксетин (Deroxat® и др.). При тях дулоксетин се дозира по-високо.
Две двойно-слепи проучвания с идентични протоколи включват общо 759 души с депресия; лечението се извършва в групи с приблизително еднакъв размер с дулоксетин (едната група с 80 mg/ден, другата със 120 mg/ден), пароксетин (20 mg/ден) или плацебо. След 8 седмици само тези, които са реагирали ясно на лечението, са продължили лечението за още 6 месеца. Резултатите от едно от тези проучвания (с 392 участници) показват колко несигурно е доказателството за ефективност на антидепресантите: След началната фаза от 8 седмици, резултатът на Хамилтън не е значително по-нисък в никоя от „активно“ лекуваните групи, отколкото в групата на плацебо. Само когато числата бяха интерполирани през всичките 8 седмици (повтарящи се мерки със смесени ефекти), двете групи дулоксетин постигнаха значително по-добър резултат. Около три четвърти от участниците от всички групи бяха приети във фазата на продължаване. През следващите 6 месеца няма значителни разлики между групите по отношение на рецидиви; И в плацебо групата терапевтичният успех на острата фаза се поддържа на 84%. (4)
Други публикувани проучвания обаче потвърждават правилото, че по-новото вещество (дулоксетин) винаги изглежда работи по-добре от по-старото (напр. Пароксетин). Най-важното сравнение с венлафаксин (Efexor®) очевидно все още не е извършено.
Диабетна невропатия
Ефектът на дулоксетин при болезнена диабетна невропатия е изследван в две двойно-слепи проучвания с продължителност 12 седмици. Общо 805 души с диабет тип 1 или тип 2 с болка поради периферна невропатия са били лекувани в тези проучвания. Хората с депресия бяха изключени от проучванията. Болката е оценена с помощта на така наречената 11-степенна скала на Ликерт (0 означава липса на болка и 10 означава най-силна болка). В сравнение с плацебо, дулоксетин (60 или 120 mg/ден) има статистически значим аналгетичен ефект. Диабетният метаболизъм не е повлиян от дулоксетин. (5.6)
В по-продължително рандомизирано проучване, 237 души с диабетна невропатия са били лекувани в продължение на една година с дулоксетин (120 mg/ден) или с "рутинни" лекарства като венлафаксин, габапентин (Neurontin® и др.) Или амитриптилин (Saroten® и др.). Нямаше значителни разлики между различните лечения. (7)
Различни състояния на болка
Както вече споменахме, дулоксетин е специално тестван за неговите болкоуспокояващи свойства при депресия. В най-голямото от тези проучвания, при които дулоксетин (60 mg/ден) е сравнен с плацебо при 512 души, е установено значително намаляване на болката (особено болки в гърба и главоболие) след 9 седмично лечение с дулоксетин. Около половината от този ефект на облекчаване на болката може да се отдаде на антидепресивните ефекти на дулоксетин. (8)
В първо проучване при хора с фибромиалгия не е имало разлика между дулоксетин и плацебо за малкото участващи мъже. (9) В по-нататъшно двойно-сляпо проучване 354 жени с фибромиалгия са лекувани с 60 или 120 mg дулоксетин или плацебо дневно в продължение на 12 седмици. Около една четвърт от жените са били в депресия. Значително намаляване на свързаната с фибромиалгия болка е постигнато при 55% от жените с 60 mg дневен дулоксетин, 54% с 120 mg и 33% с плацебо. (10)
Стресова инконтиненция
В три двойно-слепи проучвания с до голяма степен идентични протоколи, ефектът на дулоксетин (40 mg два пъти дневно) е тестван срещу плацебо при 1635 жени със стрес инконтиненция в продължение на 12 седмици. При плацебо честотата на епизодите на инконтиненция намалява с почти една трета; с дулоксетин обаче намаляването е статистически значително по-голямо (около 50%). (11-13) В две от трите проучвания също е установено подобрение в качеството на живот. Друго проучване изследва дали подобен ефект може да се постигне с тренировка на тазовото дъно: Дулоксетин самостоятелно се оказва по-ефективен от самото обучение на тазовото дъно; Най-добрият резултат обаче е постигнат с комбинация от двете мерки. (14) Американските власти (FDA) обаче отхвърлят одобрението на дулоксетин за това показание.
Безпокойство
Дулоксетин е изследван и при хора с генерализирана тревожност в други изследвания, които не са публикувани подробно. Очевидно производствената компания е подала молба до FDA за одобрение на това показание.
нежелани ефекти
По принцип дулоксетин причинява същите нежелани ефекти като венлафаксин. Тъй като обаче няма проучвания с директни сравнения, не могат да се правят надеждни твърдения. Най-честите нежелани ефекти на дулоксетин са гадене, сухота в устата, световъртеж, прекомерно изпотяване, умора, нарушения на съня, запек, диария. Съобщава се също за загуба на апетит, повръщане, намалено либидо, еректилна дисфункция и поведение на урината при мъжете. Настъпва леко повишаване на кръвното налягане; сърдечната честота също може да се увеличи.
Прекратяването на лечението поради нежелани ефекти се е случило с различна честота в различните проучвания, но най-вече при 10 до 20%. През първите няколко седмици от лечението, гаденето е симптомът, който най-често води до прекратяване на лечението.
Въпреки че съответно повишаване на чернодробните ензими се наблюдава само при около 1% от лекуваните, е трудно да се оцени хепатотоксичният риск. Известен е поне един случай на фулминантна чернодробна недостатъчност с дулоксетин. (15)
Както при другите антидепресанти, дулоксетин може да увеличи риска от самоубийство по време на лечението. Самоубийството на (преди това не е била явно депресирана) млада жена като част от проучване с дулоксетин е предизвикало значително раздвижване. Както при различните други антидепресанти, внезапното прекратяване на приема на дулоксетин често води до синдром на отнемане, който се характеризира със световъртеж, гадене, главоболие, парестезия, раздразнителност и кошмари. (16)
Взаимодействия
Тъй като дулоксетин е субстрат за CYP1A2 и CYP2D6, неговият метаболизъм може да бъде повлиян от много други лекарства, особено други психотропни лекарства, но напр. също се инхибират от амиодарон (Cordarone® и др.) и други антиаритмици, целекоксиб (Celebrex®), ципрофлоксацин (Ciproxin® и др.), естрадиол и гестагени, както и интерферони. По-специално се дава предупреждение срещу едновременното приложение на дулоксетин с ципрофлоксацин и флувоксамин (Floxyfral® и др.).
Самият дулоксетин действа като инхибитор на CYP2D6 и следователно може да доведе до повишаване на плазменото ниво на едновременно прилаганите психотропни лекарства или на флекаинид (Tambocor®) и пропафенон (Rytmonorm®), както и на някои други лекарства. Прилагането на дулоксетин и МАО едновременно или в бърза последователност може да причини животозастрашаващ серотонинов синдром. Този риск обаче съществува и ако триптан като суматриптан (Imigran®) се прилага с дулоксетин.
Дозировка, приложение, разходи
Дулоксетин (Cymbalta®) се предлага като стомашно-устойчиви твърди капсули от 30 и 60 mg; то се възстановява. Според лекарствения сборник се препоръчва дневна доза от 60 mg дулоксетин за лечение на депресия. Допълнителна полза за по-високи дози все още не е доказана; в отделни случаи "отделни пациенти биха могли да се възползват от по-висока доза". Лекарството е противопоказано при деца и юноши под 18-годишна възраст, при бременни и кърмещи жени, при хора с чернодробно заболяване или с напреднала бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml/min). Както вече споменахме, не трябва да се дава заедно с МАО инхибитори и силни CYP1A2 инхибитори. Особено при започване на лечението трябва да се има предвид възможността за повишена самоубийство. Трябва също да се отбележи, че дулоксетин понякога се използва в чужбина под различни търговски марки за други показания; трябва да се избягва едновременното приложение на такива препарати с Cymbalta®. Дулоксетин не трябва да се спира внезапно; дозата трябва да се намалява бавно за около 2 седмици, за да се намали рискът от симптоми на отнемане.
Дневната доза на дулоксетин от 60 mg струва между 2,35 и 3,50 швейцарски франка (в зависимост от размера на опаковката). Обичайната дневна доза венлафаксин (75 mg, Efexor® ER) струва между 2 и 3,10 CHF. Тъй като повечето инхибитори на обратното поемане на серотонин се предлагат като генерични лекарства, те струват много по-малко (напр. Доза от 20 mg циталопрам струва по-малко от 1 франк).
коментар
Счетоводният баланс за този „многофункционален инструмент“ е очевидно отрицателен. От една страна, все още не е доказано, че дулоксетин е по-ефективен от други лекарства, подходящи за различните показания. От друга страна, веществото се откроява поради многобройните си нежелани ефекти и потенциала си за взаимодействие. Понастоящем не е ясно дали хепатотоксичният риск от дулоксетин всъщност е по-голям, отколкото може да се предположи на базата на клиничните проучвания. Също така с оглед на връзката с венлафаксин, който е известен като проблемно лекарство, употребата на дулоксетин не може да бъде препоръчана.