Документация за стойността на 4-хлоробензотрихлорид MAK на немски език, 1994 г. - Основни справочни трудове -

4-хлоробензотрихлорид [MAK стойностна документация на немски език, 1994]

Резюме

Публикувано в поредицата Вещества, вредни за здравето, 20-та доставка, издание от 1994 г.

немски

Статията съдържа следните глави:

  • Общ начин на действие
  • Механизъм на действие
  • Токсикокинетика
  • Опит при хора
  • Експерименти с животни и in vitro проучвания
    • остра токсичност
    • Подостра, субхронична и хронична токсичност
      • Прием при вдишване
      • Перорален прием
    • Ефекти върху кожата и лигавиците
    • Алергенен ефект
    • Репродуктивна токсичност
    • Генотоксичност
    • Канцерогенност
  • рейтинг

вижте. Раздел III A2 от MAK и BAT Списък на стойностите

4-хлоро-1-трихлорометилбензен а, а, а, 4-тетрахлоротолуен а, а, а, р-тетрахлоротолуен а, а, а-а-трихлоро-4-хлоротолуен

1 ml/m 3 (ppm) = 9,539 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,105 ml/m 3 (ppm)

1 Токсични ефекти и начин на действие

4-хлоробензотрихлоридът се използва като междинен продукт при производството на пигменти и пестициди. Тъй като се обработва изключително в затворени системи, липсва човешки опит. Веществото бързо се хидролизира във водна среда, за да образува 4-хлоробензоена киселина. 4-хлоробензотрихлорид се абсорбира бързо след перорално, дермално и инхалационно приложение. След перорално приложение женските плъхове се екскретират в рамките на 4–6 дни главно през бъбреците като 4 - хлорохипурова киселина. 4-хлоробензотрихлоридът показва умерена остра орална и дермална токсичност. Информацията за острата инхалационна токсичност е противоречива и не може да бъде оценена. В случай на остри симптоми на отравяне, централните нервни ефекти са на преден план в допълнение към дразнещите ефекти върху кожата и очите.

Повторното перорално приложение със стомашната сонда води до централни нервни ефекти при плъхове, промени в хематологичните параметри и увреждане на мъжките репродуктивни органи. Освен това много ниските концентрации на парите на 4-хлоробензотрихлорид в теста за субакуларно вдишване причиняват дразнене на дихателните пътища. При дългосрочни проучвания върху мишки 4-хлорбензотрихлоридът води до образуване на тумори, особено в храносмилателния тракт, белите дробове и кожата, както след перорално, така и чрез дермално приложение. Не са налични разследвания върху други животински видове.

Веществото показва мутагенен потенциал в теста за мутагенност на Salmonella и в HPRT теста върху V79 клетки на китайския хамстер.

Когато бременни плъхове са изложени на пари на 4-хлоробензотрихлорид, не възникват малформации. В случай на токсични за майката дози има индикации за ниска степен на фетотоксичност.

2 Механизъм на действие

Няма информация.

3 токсикокинетика

4–6 дни след перорално приложение на 4-хлоро-14 С-бензотрихлорид (маркиран с пръстен; 1,5 и 102 mg/kg телесно тегло, разтворено в царевично масло) на женски плъхове Sprague-Dawley, съответно 87% и 77%, са били с Урината и 9 и 14% се екскретират с фекалиите. Основният екскретен продукт в урината е 4-хлорхипурова киселина (78 и 68%), заедно с малки количества 4-хлорбензоена киселина и следи от 4-хлоробензотрихлорид, докато не е открита глюкуронирана 4-хлорбензоена киселина. Анализът на фекалиите, от друга страна, показва свободна 4-хлоробензоена киселина, както и α, α ', 4,4'-тетрахлорстилбен и следи от 4-хлорохипурова киселина като основен екскретен продукт. В издишания въздух не се забелязва активност No 14 C. Остатъчната радиоактивност в органите предполага до голяма степен равномерно разпределение в тялото с леко повишена радиоактивност в стомашно-чревния тракт и черния дроб (Quistad et al. 1985). След подостро перорално приложение на плъхове се съобщава за натрупване на веществото (няма други подробности; Khalepo et al. 1984).

4 човешки преживявания

Няма съобщения за опит с боравене с 4-хлоробензотрихлорид.

5 Експерименти с животни и in vitro проучвания

5.1 Остра токсичност

Отчетените в литературата стойности LD50 и LC50 са събрани в таблица 1.

24 часа, оклузивен, полиетилен гликол

Острото вдишване на концентрации на 4-хлоробензотрихлорид в диапазона LC50 води до седация при плъхове и мишки, последвано от кратък период на изразено възбуждане със спастични контракции. Белодробни промени под формата на гнойно-деструктивен бронхит и бронхопневмония, както и чернодробна дистрофия и леко уплътняване на клетъчните ядра в областта на отделните неврони бяха открити при дисекция на мъртви животни (Khalepo et al. 1984). За разлика от това, плъховете понасят излагане на цялото тяло в продължение на 7 часа в атмосфера, наситена с 4-хлорбензотрихлоридна пара при 20 ° C без симптоми и без увреждане (Bayer 1980c).

Типични симптоми на отравяне след остро перорално (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo et al. 1984) или дермално приложение (Hoechst 1988a) на високи дози са повишена диуреза, седация, легнало положение, кървави очи, влошаване на общото състояние, загуба на тегло, разширени клепачи, екзофталм, мидриаза, интермитентно дишане и нарушена стойка или движение. Освен изсветляване на черния дроб и далака, дисекцията не доведе до анормални макроскопски находки.

5.2 Субакутна, субхронична и хронична токсичност

5.2.1 Вдишване

В проучване за подостра инхалация върху плъхове за период от 30 дни, 6 часа на ден, 5 дни в седмицата, са установени явни иритативни ефекти в дихателните пътища при най-ниската концентрация от 3,98 mg/m 3. При по-високи концентрации се наблюдават промени в хематологичните и клинико-химичните параметри, централните нервни ефекти и при най-високата концентрация от 94,5 mg/m 3 увреждане на мъжките репродуктивни органи (тестикуларна атрофия) (Таблица 2). Няма резултати от NOEL от това проучване (Occidental Chemical Corporation 1984).

Номер на вида (щам)/група на експозиция

Концентрация (mg/m 3); Продължителност

3,98; 18,9; 94,5; 6 h/d, 5 d/седмица, 30 d

от 3.98: ♂/♀: атрофия на обонятелния епител, улцерация, сквамозна метаплазия и хиперплазия на епитела на дихателните пътища от 18.9: ♂: съдържание на хемоглобин, брой еритроцити и MCHC ↑, съдържание на албумин и ALT активност ↓; ♀: брой на еритроцити Общ брой на белите кръвни клетки, брой ядрени клетки в костния мозък, клетъчно съдържание в далака и дебелина на ендометриума 1; ♂: PCV ↑, MCV, AST активност, съдържание на креатинин и калций в обема на серума и урината ↓ косопад, разкъсана козина, тестикуларна атрофия; ♀: Съдържание на серумен фосфор, дял базофили в костния мозък ↑, съдържание на серумен холестерол, тегло на матката ↓, образуване на язви и образуване на струпеи по кожата, обезцветена козина

Occidental Chemical Corporation 1984

от 0,1: леко забавяне на телесното тегло, временни леки промени в хематологичните параметри, лек емфизем, признаци на катарален бронхит от 1,72: функционални промени в нервната система и за кратко време в черния дроб, бъбреците и кръвта, дихателната честота и минутната вентилация ↓, леки морфологични промени в белите дробове (хиперплазия на лимфната система в лумена на бронхите и съдовете, бронхиална епителна хипертрофия, увеличени бронхиоли, фокален емфизем), всички ефекти обратими 9,67: увреждане на белите дробове (гнойно-деструктивен бронхит, фокално пневмония, алвеоларно кървене, алвеоларно кървене) Черен дроб (хепатоцитна анизокариоцитоза, левкоцитна инфилтрация) и мозък (вакуолизация, сателити и плътност на клетъчните ядра в отделни неврони); Експозицията приключи преждевременно поради висока смъртност

0,1: без изразено увреждане 1,72: леко забавяне на телесното тегло, протеинурия, съдържание на хемоглобин и брой еритроцити временно ↓

  • а MCV: среден корпускуларен обем, MCHC: средна концентрация на корпускуларен хемоглобин, PCV: обем на опаковани клетки, ALT: аланин аминотрансфераза, AST: аспартат аминотрансфераза

- По въпроса за токсичността на 4-хлоробензотрихлорид след многократна експозиция, все още има само много непълно документирано проучване за вдишване върху плъхове и морски свинчета. Тъй като очевидно не са включени контролни групи, значимостта на описаните ефекти е съмнителна. Съответно, излагането на плъхове на концентрации на 4-хлоробензотрихлорид от 0,1 mg/m 3 в продължение на 4 месеца (няма точна информация за условията на експозиция) води до минимални токсични симптоми и леко дразнене в белите дробове. Тези ефекти и по-изразените симптоми при животните от групата 1,72 mg/m 3 се оказаха напълно обратими във фазата на възстановяване (продължителност неизвестна). Няма смъртност в нито една от тези групи. За разлика от това, при концентрация от 9,67 mg/m 3, смъртността е значително увеличена и е установено увреждане на белите дробове, черния дроб и мозъка.

За разлика от това, излагането на морски свинчета на 1,72 mg/m 3 в продължение на четири месеца причинява само леко намаляване на теглото, протеинурия и временно намаляване на съдържанието на хемоглобин и броя на белите кръвни клетки (Таблица 2). След излагане на 0,1 mg/m 3 не са настъпили изразени вредни ефекти (Khalepo et al. 1984).

5.2.2 Перорален прием

14-дневното приложение на 4-хлоробензотрихлорид чрез стомашна сонда (максимум 300 mg/kg телесно тегло и ден, разтворено в царевично масло) доведе до централни нервни ефекти, затруднено дишане, влошено общо състояние и при високи дози до смъртни случаи при плъхове (Таблица 3). NOEL в това проучване е 1,25 mg/kg телесно тегло на ден; 12,5 mg/kg телесно тегло и ден доведоха до минимални поведенчески промени, като недодялана козина (Occidental Chemical Corporation 1989 а).

Номер на вида (щам)/група на експозиция

Доза (mg/kg телесно тегло и ден); Продължителност

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 дни/седмица, 14 дни

1,25: NOEL от 12,5: неподправена козина от 25: консумация на храна ↓, забавяне на телесното тегло, загуба на тегло, храносмилателни разстройства, лошо общо състояние, дехидратация, затруднено дишане, атаксия, тремор 150: смъртност 2/12 300: смъртност 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 г.

от 12.5: ♂/♀: леко забавяне на телесното тегло; ♂: слюноотделяне, неподправена козина, брой на левкоцитите и лимфоцитите ↓, по-малки тестиси, атрофия на сперматозоидите, асперматогенеза 25: ♂: брой на еритроцитите и хематокрит ↓; ♀: Слюноотделяне, неподправена козина, брой левкоцити и лимфоцити ↓, изолирани огнища на клетъчни промени в черния дроб

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 b

90-дневният подарък от 0; 1,25; 12,5 или 25 mg 4-хлоробензотрихлорид (разтворен в царевично масло) със стомашната сонда при плъхове не са довели до смъртни случаи. Високите дози водят до промени в хематологичните параметри, увреждане на мъжките репродуктивни органи (вж. 5.5) и леко увреждане на черния дроб при женските животни (Таблица 3). NOEL отново беше дозата от 1,25 mg/kg телесно тегло на ден (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 Ефекти върху кожата и лигавиците

При мъжки и женски плъхове, на които 1250, 1800 (само женски животни) и 2000 mg 4-хлоробензотрихлорид/kg телесно тегло, разтворени в полиетилен гликол (1: 1) са били оклузивно приложени върху обръснатата кожа за 24 часа, третираните кожни участъци са разкрити От втория ден на експеримента до края на 14-дневния период на наблюдение, силно зачервяване, открити рани, инкрустации, образуване на струпеи и лющене на люспите (Hoechst 1988a). При тест за дразнене на кожата, извършен върху зайци с 500 µl 4 - хлоробензотрихлорид (време на експозиция 24 часа, оклузивно), кожата побелява в рамките на 24 часа с образуване на повърхностна, белезникава струпея върху нанесената област и образуване на средна до силна Може да се открие оток. През следващите 8 дни кожата изсъхна и се появи леко кафяво обезцветяване (Bayer 1980a).

В очите на зайци вливането на 100 µl 4-хлоробензотрихлорид в рамките на 24 часа доведе до леко замъгляване на роговицата с ясно видим ирис, до леко повишено зачервяване на конюнктивата с образуване на леко подуване на конюнктивата и до лесно разкъсване. След 8 дни 4/6 животни все още са имали значителен конюнктивен оток (Bayer 1980b).

Лек дразнещ ефект върху конюнктивата на заешкото око се съобщава и в друго проучване (без други подробности; Khalepo et al. 1984).

5.4 Алергенни ефекти

След 10 епикутални апликации (видове и брой животни н.а.) на 1% 4-хлорбензотрихлориден разтвор за индукция се извършва дермална провокация със същата концентрация. Тъй като 60% от животните, лекувани по този начин, показват реакция с умерена тежест, авторите оценяват 4-хлоробензотрихлорид като ясно сенсибилизиращ кожата (Khalepo et al. 1984). Въпреки това, поради неадекватното документиране на резултатите и липсата на контролни данни, това проучване не е подходящо за оценка на сенсибилизиращия потенциал на 4-хлоробензотрихлорид.

5.5 Репродуктивна токсичност

Изследванията на подостра/субхронична токсичност, представени подробно в 5.2, дават индикации за възможно увреждане на плодовитостта на мъжките плъхове от 4 - хлоробензотрихлорид. След 90 дни приложение на дози от 4-хлоробензотрихлорид> 12,5 mg/kg телесно тегло на ден, бяха открити по-малки тестиси, атрофия на семепровода и асперматогенеза (Таблица 3) (Occidental Chemical Corporation 1989 b). Излагането (6 часа/ден, 5 дни/седмица, 30 дни) на концентрация на 4-хлорбензотрихлоридна пара от 94,5 mg/m 3 (= приблизително 34 mg/kg телесно тегло и ден; Таблица 2) също доведе до атрофия на тестисите (Occidental Chemical Corporation 1984).

25 плъха на Sprague-Dawley бяха от 6 до 19 В деня на бременността, излагайте ежедневно на концентрации на 4-хлорбензотрихлоридни пари от 0, 4, 10 и 25 mg/m 3 в продължение на 6 часа. На 20-ия ден от бременността животните бяха жертвани и изследвани. Докато животните от групите 4 и 10 mg/m 3 понасят лечението без симптоми, консумацията на храна и наддаването на телесно тегло са намалени при животните в групата с 25 mg/m 3. Нямаше смъртни случаи. Само в групата с 25 mg/m 3 средното тегло на плода е намалено и са наблюдавани увеличени цервикални ребра и непълно осифицирана гръдна кост. Не са възникнали скелетни или висцерални малформации. Това проучване води до NOEL от 10 mg/m 3 (= приблизително 3,6 mg/kg телесно тегло и ден) за майките и потомството. При 25 mg/m 3 (= приблизително 9 mg/kg телесно тегло и ден) се наблюдава слаба токсичност за материала и плода (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Генотоксичност

В теста за мутагенност на салмонела, както с, така и без добавяне на смес S9 до 500 µg/плато, имаше ясно мутагенен ефект върху щам TA98, по-малък ефект върху щамове TA100 и TA1537, докато върху TA1535 и TA1538 както с, така и с не могат да бъдат определени ефекти без метаболитно активиране. Няма данни за мутагенен ефект върху E. coli WP2uvrA със или без метаболитно активиране (Hoechst 1986). 4-хлоробензотрихлорид, индуциран в HPRT теста върху V79 клетки на китайски хамстер в изследвания диапазон на концентрация между 100 и 500 µg/ml среда на клетъчна култура само в присъствието на мутации на S9 смес (Hoechst 1988b).

4-хлоробензотрихлоридът води до CA in vitro в клетките на китайския хамстер (без други подробности; JETOC 1992).

5.7 Канцерогенност

22 женски ICR - SCL мишки бяха приложени 5 µl 4 - хлоробензотрихлорид, разтворен в бензен, върху обръснатата кожа над лопатката в продължение на 2 дни/седмица в продължение на 30 седмици (няма по-подробна информация за това как е проведен експериментът). 9 месеца след началото на експеримента животните са умъртвени и хистологично изследвани. Тумори са открити при 18/22 животни (82%), злокачествени при 16 животни и доброкачествени при 2. Осем животни са носители на множество тумори. По-конкретно, бяха открити 12 плоскоклетъчни карциноми на кожата с метастази в лимфните възли на подмишниците, белите дробове и слабините, 2 саркоми на кожата, 2 кожни папиломи, един белодробен сарком, 5 карцинома в хранопровода, 2 в горния мах, един в жлезистия стомах и тимом. Мишка е диагностицирана с левкемия. Не са наблюдавани тумори при животните от контролната група на носителя (бензен) (Hoechst 1977). Туморите, които са възникнали в храносмилателния тракт, предполагат, че тестваното вещество и носителят бензол са били погълнати едновременно перорално, като се облизва третираните кожни участъци, което не може да бъде изключено поради неадекватното описание на експеримента.

В друго проучване, женски ICR - SCL мишки са получили 0,05 чрез сонда; 0,13; 0,32; 0.8 или 2 µl 4-хлоробензотрихлорид на животно, разтворено в сусамово масло, на 2 дни в седмицата в продължение на 17.5 седмици. След 53 седмици повече от 50% от животните в групата с 0,8 μl са умрели, а в групата с най-висока доза след 20 седмици. В останалите тестови групи смъртността от 50% не е достигната. Оцелелите животни бяха жертвани 18 месеца след началото на експеримента. Както доброкачествени, така и злокачествени тумори са открити във всички дозови групи, като броят на туморите се увеличава с увеличаване на дозата на тестваното вещество (Таблица 4). Тумори в горния мах (плоскоклетъчни карциноми, карциноми in situ, множество папиломи) и в белите дробове (аденоми и аденокарциноми) са възникнали във всяка група (Fukuda et al. 1979).