Диуретици Нови постижения PZ - Фармацевтичен вестник

Години наред в Германия нямаше нови лекарства от важния клас диуретици. Сега тази терапевтична група изглежда отново се движи: С еплеренон наскоро беше одобрен калий-съхраняващ диуретик от групата на алдостероновите антагонисти, който се характеризира с подобрена селективност и следователно по-малко странични ефекти.

Понастоящем вазопресин V2 и аденозиновите А1 рецепторни антагонисти са в клинични тестове. Аквапорините, наред с други, са разгледани по-долу като допълнителни потенциални цели.

Развитието и терапевтичното използване на диуретици може да се разглежда като историята на успеха на фармацията и медицината през 20 век. Диуретиците са сред най-често изписваните лекарства в Германия днес. Те водят до повишено отделяне на урина и се използват при заболявания като сърдечна и бъбречна недостатъчност, белодробни и чернодробни заболявания (тук наред с други цироза на черния дроб с асцит) или нефротичен синдром, който е свързан с отоци. Допълнителни области на индикация са неедематозни заболявания като хипертония, камъни в бъбреците, безвкусен диабет и различни електролитни нарушения (каре).

Болести, свързани с отоци

Сърдечна недостатъчност
Бъбречна недостатъчност
Белодробен оток
Чернодробно заболяване (цироза на черния дроб с асцит)
нефротичен синдром

Болести без образуване на оток

хипертония
Камъни в бъбреците
различни електролитни дисбаланси
Отравяне (принудителна диуреза)

Високите ползи от диуретиците при сърдечно-съдови заболявания като сърдечна недостатъчност (1) и хипертония (2-4) са доказани от скорошни клинични данни и мета-анализи. Диуретиците могат да се използват и при отравяне, за да се постигне принудителна диуреза. Те се злоупотребяват, например, при спортове с класове за бързо отслабване, тъй като те могат да доведат до загуба на тегло от 1 до 3 килограма в рамките на няколко часа.

Установени класове

Установените класове диуретици се различават по различните си точки на атака и механизми на действие. Механизмът на действие на най-важните групи диуретици е да инхибира реабсорбцията на натриеви йони в бъбречните тубули.

Примковите диуретици като фуроземид (Lasix® et cetera), пиретанид (Arelix®), торасемид (Torem®, Unat® et cetera), беметанид (Burinex®) и етакринова киселина (Hydromedin®) инхибират Na +/K +/2 Cl-- Kotransporter на дебелата част на възходящия контур на Henle. Те водят до повишена секреция на натриеви, калиеви и хлоридни йони. Този клас диуретици показва най-мощните диуретични ефекти. Най-широко използваното и най-добре проучено стандартно вещество е фуроземид с точно известен профил на ефектите и страничните ефекти. По-новият аналог на фуроземид торасемид е по-мощен и има по-голяма продължителност на действие - дали има някакви предимства пред фуроземид е въпрос на противоречие (5). Само времето ще покаже дали е възможно да е свързано с все още неизвестни, по-редки нежелани реакции. Опитът на практика остава да се види.

Тиазиди като хидрохлоротиазид (Esidrix® et cetera), ксипамид (Aquaphor®), клопамид (Briserin®, Viskaldix®) и хлорталидон (Hygroton®) инхибират Na +/Cl - котранспортер на ранния дистален канал и проксималната тръба за събиране.

Калий-съхраняващите диуретици са алдостероновите антагонисти спиронолактон (Osyrol®, Aldactone® et cetera) и калиев канреноат (Aldactone® разтвор и др.), Които атакуват късния дистален канал и проксималната събирателна тръба и ефекта на алдостерона и по този начин Na + реабсорбция инхибират конкурентно.

Производните на циклоамидин амилорид и триамтерен, съдържащи се в различни комбинирани препарати, също спестяват калий. Те също така директно инхибират Na + каналите в късния дистален канал и върху събирателната тръба. Тези съединения се използват изключително в комбинирани препарати с бримкови диуретици или тиазидни диуретици, тъй като самите те са само слабо диуретици.

Често комбинирани

По принцип диуретиците често се комбинират с различни точки на атака, за да се намали дозата и да се увеличи диуретичният ефект. Страничните ефекти на диуретиците в случай на предозиране могат да бъдат масивни нарушения на водния и електролитния баланс като хипокалиемия и хипомагнезиемия (особено при контурни диуретици и тиазиди) или хиперкалиемия (с калий-съхраняващи диуретици). Твърде бързата диуреза може да доведе до повишаване на вискозитета на кръвта и по този начин до повишена склонност към тромбоза. Повишаването на нивата на пикочна киселина в кръвта създава риск от предизвикване на подагра. Диуретиците и тиазидите също влошават толерантността към глюкозата. Също така може да повлияе на липидния метаболизъм. Страничните ефекти на стероидните диуретици (спиронолактон, калиев канреноат) могат да бъдат гинекомастия и импотентност при мъжете и аменорея и хирзутизъм при жените поради антиандрогенен ефект.

Модерно поколение

Въпреки че от много години се предлагат редица високоефективни диуретици, сега се разработва ново поколение съединения, някои от които с нов механизъм на действие. Това подчертава голямото значение на тази група терапевтици и в същото време показва, че класическите диуретици не са без проблеми по отношение на странични ефекти като нарушаване на калиевата хомеостаза. С напредване на сърдечната недостатъчност може да възникне диуретична непоносимост до диуретична резистентност към стандартните диуретици. Бъбреците развиват компенсаторни механизми, например намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, което намалява ефективността на диуретиците.

По-нататък ще бъде представена селекция от нови диуретици, които са в (пред) клинично развитие. Докато класическите диуретици са открити по традиционни методи, т.е. чрез изследване на нови съединения директно при опити с животни, днес познаването на молекулярните механизми на действие като основа за по-нататъшни изследвания е в основата на разработването на по-ефективни диуретици.

Нови антагонисти на алдостерона

Алдостеронът е стероид, който подобно на кортизола се произвежда в надбъбречната кора. Това е ключов хормон в системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), който участва в регулирането на кръвното налягане. Нивата на алдостерон са повишени при пациенти с високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Алдостеронът се свързва с епителните минерални кортикоидни рецептори, които имат структура, подобна на ядрените рецептори. Комплексът алдостеронов рецептор действа като транскрипционен фактор и индуцира синтеза на специфични протеини. Броят и пропускливостта на Na + каналите в дисталния канал и в събирателната тръба се контролират от алдостерон. Свръхпроизводството води до повишено кръвно налягане и задържане на Na + и вода, докато K + се екскретира повече.

Спиронолактонът е неселективен състезателен антагонист на минералнокортикоидния рецептор. β-елиминиране, т.е. отделяне на тиоацетатната група, отваряне на лактоновия пръстен: изследването на метаболизма на спиронолактон доведе до по-разтворимия във вода канреноат. Канреноатът е метаболитът на спиронолактон, който е отговорен за фармакологичния ефект. Поради ниската селективност към други стероиди и тук например андрогенни и естрогенни рецептори, се наблюдават вече описаните странични ефекти на циклични нарушения и хирзутизъм при жените и гинекомастия до импотентност при мъжете.

Антагонистите на алдостерона са много ефективни при цироза на черния дроб и нефротичен синдром, тъй като тези заболявания имат високо ниво на алдостерон. Лек антихипертензивен ефект се наблюдава при продължително приложение.

През последните няколко години спиронолактонът направи изненадващо завръщане като ефективно терапевтично средство при сърдечна недостатъчност. В проучването за рандомизирана оценка на алдактон (RALES) на повече от 1600 пациенти със сърдечна недостатъчност е било давано или спиронолактон (25 mg), или плацебо в допълнение към стандартната терапия, състояща се от АСЕ инхибитор, диуретик на контур и обикновено дигоксин (6). Изследването е прекратено по-рано по етични причини, тъй като спиронолактоновата група се представя значително по-добре от контролната група с 30% по-малко смъртни случаи.

Поради вече споменатите странични ефекти, които са причинени от едновременното активиране на рецепторите на половите хормони, са правени опити за разработване на по-селективни антагонисти на минералния кортикоиден рецептор. Аналог на спиронолактон, еплеренон (Inspra®), показва по-малък афинитет към минералния кортикоиден рецептор, отколкото основното вещество, но връзката е от съществено значение поради заместването на 7 а -тиоацетиловата група с карбоксиметилатен остатък и въвеждането на епоксидна група по-селективни спрямо други стероидни рецептори (7). Това означава, че страничните ефекти като нарушения на менструалния цикъл, хирзутизъм, гинекомастия и импотентност са по-ниски.

Според проучванията веществото показва добра бионаличност и има ниско свързване с плазмените протеини от около 50 процента. Едновременният прием на храна няма ефект върху абсорбцията. Той се метаболизира от ензима P450 (CYP) 3A4; не са открити активни метаболити. Очаква се взаимодействие с инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол и саквинавир. Основният страничен ефект е хиперкалиемия, което означава, че съществува риск от сърдечни аритмии (7). В момента се разработват няколко нови, селективни алдостеронови антагонисти.

А1 антагонисти на аденозиновите рецептори

Аденозинът, физиологичният агонист на аденозиновите рецептори, има антидиуретичен ефект. Има четири различни подтипа на аденозиновите рецептори: А1, А2А, А2В и А3. А1 и А2А рецепторите обикновено вече се активират от ниски наномоларни концентрации на аденозин, т.е.

Антидиуретичният ефект на аденозина се медиира чрез подтип А1 рецептор. Блокадата на тонизиращия А1 рецептор в проксималния канал на бъбреците причинява диуретичен ефект (8). А1 аденозиновият рецептор в бъбреците е Gi протеин, свързан; Антагонистите причиняват повишаване на вътреклетъчната концентрация на сАМР, което води до инхибиране на Na +/HCO3 - котранспортера в базолатералната мембрана на нефрона, т.е. мембраната, обърната към кръвната страна. Вероятно ще бъдат добавени и други ефекти (8).

Този антагонизъм на А1 аденозиновите рецептори е в основата на диуретичния ефект на известните ксантинови алкалоиди кофеин и теофилин. Двете природни вещества обаче не са селективни за А1 аденозиновия рецептор. В допълнение, те са достъпни за ЦНС и предизвикват стимулиране на ЦНС чрез блокиране на А1 и А2А аденозиновите рецептори в мозъка, основната причина за широкото използване на луксозни храни, съдържащи кофеин, като кафе, чай и кола (9).

През последните години А1-селективните антагонисти на аденозиновите рецептори са разработени като диуретици (9). Внимава се да се гарантира, че съединенията имат възможно най-висок афинитет към А1 рецептора и са възможно най-селективни за този подтип. Друг критерий е благоприятната фармакокинетика, т.е. добра перорална абсорбция, високи концентрации в бъбреците и, ако е възможно, малко или никакво проникване в ЦНС. Разработени са както производни на ксантин като BG-9719 и BG-9928, така и производни на ксантин като FK-838 с необходимите свойства.

Експериментите с животни и първите клинични проучвания показват, че селективните антагонисти на аденозиновите рецептори А1 атакуват проксималните тубули и увеличават екскрецията на Na + и водата там. Екскрецията на калий не е повлияна нито положително, нито отрицателно. Това се разглежда като голямо предимство на този клас съединения, тъй като всички диуретици, налични в момента в Германия, нарушават калиевата хомеостаза чрез намаляване или увеличаване на екскрецията на калий. Рискът от хиперурикемия е по-нисък, отколкото при фуроземид. За разлика от бримковите диуретици, в хода на терапията не се наблюдава намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Ефектите върху кръвното налягане и сърдечната честота са малки. Антагонистите на рецептора на аденозин А1 имат защитен ефект срещу индуцирана от глицерол или цисплатин остра бъбречна недостатъчност (8).

Механизмите на действие на билковите диуретици като хвощ (Equiseti herba), листа от бреза (Betulae folium), листа на ортосифон (Orthosiphonis folium), билка от гигантски златни пръчки (Solidaginis gigantae herba), листа от магданоз (Petroselini folium), Urtiicae herba (Urtinessa) herba (Urtinessa herba) все още не се знае точно. Нашата работна група наскоро успя да покаже, че някои диуретично ефективни растителни екстракти, например от листа от бреза или трева от коприва, вероятно медиират техния ефект, като блокират аденозиновите рецептори А1. Флавоноидите са определени като активни съставки (10).

Антагонисти на вазопресиновите рецептори

Вазопресин (синоним: адиуретин, антидиуретичен хормон) е цикличен неапептиден хормон, който се образува в задния лоб на хипофизната жлеза. Една функция на вазопресина е концентрацията на урина в дисталния канал и в събирателната тръба. Тук се извършва фината регулация на отделянето на урина. Антидиуретичният ефект се медиира чрез експресирания там подтип на вазопресин V2 рецептор. Активирането на V2 рецептора причинява краткотрайна и бърза транслокация на аквапорин AQP-2 от вътреклетъчни везикули в апикалната, т.е. уринарната, клетъчна мембрана. Освен това се стимулира експресията на AQP-2. Това е бавен ефект (11).

Също медииран чрез V2 рецептори, вазопресинът също стимулира Na + K + 2 Cl - котранспорт във възходящия клон на Henle's loop. При недостиг на вазопресин възниква клиничната картина на безвкусен диабет, при който ежедневно се отделят между десет и петнадесет литра урина. Селективни антагонисти на рецептора на вазопресин V2 като толваптан са разработени и тествани в животински модели и в първоначални клинични проучвания. Доказано е, че Tolvaptan е воден, което означава, че той просто увеличава отделянето на вода, докато електролитите се задържат и водят до повишаване на плазмените нива на натрий. Основният страничен ефект е повишената жажда. В момента това съединение и други антагонисти на вазопресин се разработват като нови потенциални терапевтични средства за сърдечна недостатъчност. Трябва да се изчакат допълнителни клинични проучвания, за да се оцени потенциалът на съединението клас (8).

Инхибитори на аквапорин

Още през 400 г. пр.н.е. В пр. Н. Е. Хипократ използва метален живак като диуретик. Парацелз (1493-1541) използва каломел (Hg2Cl2) като слабително и диуретично средство, но слабо разтворимото съединение показва само лош и силно вариращ диуретичен ефект поради ниската абсорбция.

През първата половина на 20-ти век (около 1920 до 1950) органичните живачни съединения са най-важният клас диуретици, но те имат лоша бионаличност през устата и поради това се използват предимно парентерално. Те също са силно токсични. Диуретичният ефект се основава на свързването на Hg2 + с SH групи протеини в нефрона. Според последните открития, по-специално се инхибират аквапорините (AQP). Точкови мутационни изследвания идентифицират цистеинов остатък в AQP-1, който се намира близо до извънклетъчната страна на клетъчната мембрана и чиято реакция с Hg2 + води до запушване на водната пора (11,12).

Аквапорините са протеини, които са отговорни за транспортирането на водата през водните пори в клетъчните мембрани. За тяхното откритие Питър Агре получи Нобелова награда за химия за 2003 г. Има най-малко десет различни аквапорини при бозайниците (11,12).

Подтиповете аквапорин AQP-1, -2, -3 и -4 са открити в бъбреците. AQP-1 се експресира в проксималния канал и низходящия контур на Henle, докато възходящият клон на контура на Henle не съдържа аквапорини и следователно е непропусклив за вода. Изненадващо, мишки и хора, които не експресират AQP-1 протеин поради генетични дефекти, не показват бъбречна дисфункция (12).

AQP-2, -3 и -4 се изразяват в събирателната тръба. Докато AQP-3 и -4 вероятно са конститутивно експресирани в базолатералната клетъчна мембрана и медиират изтичането на вода в интерстициума, AQP-2 е разположен от апикалната, т.е. луминалната страна и в цитозолните везикули за съхранение.

Вазопресин (адиуретин), антидиуретичен пептиден хормон, активира рецептора на вазопресин V2 за увеличаване на вътреклетъчната концентрация на цАМФ, което от своя страна води до активиране на протеин киназа А (РКА). Това фосфорилира AQP-2 върху серинов остатък (Ser-256) и по този начин стимулира транспорта на AQP-2 до клетъчната мембрана. Това увеличава реабсорбцията на вода. В същото време експресията на AQP-2 се стимулира чрез cAMP-зависим транскрипционен фактор CREB (протеин, свързващ елемент на отговор на cAMP).

Генетичните дефекти в AQP-2 могат да доведат до нефрогенен безвкусен диабет, който е устойчив на стимулация с адиуретин (вазопресин). Както вече беше описано, при това заболяване се образуват десет до петнадесет литра урина на ден поради непълна реабсорбция в събирателната тръба. Друга причина за безвкусен диабет може да бъде генетичен дефект в гена на рецептора за вазопресин V2.

Инхибиторите на аквапорините могат да бъдат разработени като нови видове диуретици, които влияят само на водния баланс, без да имат ефект върху транспорта на йони.

Инхибитори на разграждането на ANP

Предсърдният натриуретичен пептид (ANP), който се състои от 28 аминокиселини, има натриуретичен, диуретичен и съдоразширяващ ефект и намалява нивата на ренин и алдостерон. Ендопептидазните инхибитори, които предотвратяват разграждането на този пептид и по този начин удължават неговия ефект, се разглеждат като нови диуретици (8). Това, което остава да се каже е, че чрез изясняване на молекулярните механизми на действие на класическите диуретици, както и откриването и характеризирането на нови целеви структури, има много възможности за получаване на допълнителни и евентуално по-ефективни активни съставки.

Автора