Дисертация. Химическа и физическа модификация на капсулната мембрана на нанокапсули на базата на полиалкилцианоакрилати
Дисертация Химическа и физическа модификация на капсулната мембрана на нанокапсули на основата на полиалкилцианоакрилат, за да се получи академичната степен на доктор по природни науки д-р обратно нат. представено от Кристоф Грос-Хайтфелд, роден в Кьолнския институт по физическа химия към Университета на Дуйсбург-Есен 2015 г.
Благодарности Настоящата работа е извършена между октомври 2010 г. и март 2015 г. под ръководството на проф. Д-р. обратно нат. Кристиан Майер в Института по физическа химия към Университета на Дуйсбург-Есен. Първи рецензент: Втори рецензент: Председател: проф. Д-р обратно нат. Кристиан Майер г-н проф. Д-р обратно нат. Матиас Епъл Г-н проф. Д-р обратно нат. Oliver J. Schmitz Ден на устния изпит: 16 ноември 2015 г. III
Съдържание Съдържание Благодарности. IV Съдържание. V Списък на съкращенията. X 1 Въведение и мотивация. 1 2 Теоретични основи. 3 2.1 Микро- и нанокапсули. 3 2.1.1 Общи положения. 3 2.1.2 Нанокапсули за медицински и технически приложения. 2.1.3 Синтез на нанокапсули. 4 2.2 Стабилизиране на дисперсиите. 9 2.3 Системата HLB. 14 2.4 Цианоакрилати. 16 2.4.1 Общи положения. 16 2.4.2 Синтетични пътеки. 17 2.4.3 Анионна полимеризация. 19 2.5 Химично омрежване на полимери. 20 2.5.1 Термопластика. 21 2.5.2 Еластомери. 22 2.5.3 Термосети. 23 2.6 Свързване на алкин-азид съгласно Huisgen. 24 2.7 Измервания на дифузия на NMR с градиент на импулсно поле. 25 3 Методи част. 28 3.1 Нанокапсулни синтези. 28 3.1.1 Нанокапсули масло във вода. 28 3.1.1.1 Стандартен синтез на нанокапсули. 29 3.1.1.2 Функционализиране от полиетиленимин. 29 3.1.1.3 Функционализиране от триметиламиноетил метакрилат. 29 3.1.1.4 Функционализация чрез химия на щракване. 30 V
Съдържание 4.2.2.4 Други влияещи фактори. 70 4.2.2.5 Механизъм на образуване на капсули. 73 4.2.3 Стабилност на разтворителя. 74 4.2.3.1 O/W нанокапсули. 75 4.2.3.2 W/W нанокапсули. 79 4.2.3.3 Влияние на разтворителите върху разпределението на размера. 81 4.2.4 Механична стабилност. 84 4.2.4.1 Наноиндентация. 84 4.2.4.2 Устойчивост на пръскане. 88 4.2.5 Измервания на проникването. 90 4.3 Разлика в количеството мономери. 94 4.3.1 Влияние върху разпределението на размера. 94 4.3.2 Стабилност на разтворителя. 100 4.3.2.1 O/W нанокапсули. 100 4.3.2.2 W/W нанокапсули. 103 4.3.3 Механична стабилност. 105 4.3.3.1 Наноиндентация. 105 4.3.3.2 Устойчивост на пръскане. 106 4.4 Химично омрежване на полимерната обвивка. 107 4.4.1 Доказателства за химическо омрежване. 108 4.4.1.1 Термогравиметрия. 108 4.4.1.2 Дифузионни измервания PFG-NMR. 110 4.4.2 Влияние върху разпределението на размера. 112 4.4.3 Стабилност на разтворителя. 113 4.4.3.1 O/W нанокапсули. 113 4.4.3.2 W/W нанокапсули. 115 4.4.3.3 Влияние на разтворителите върху разпределението на размера. 119 4.4.3.4 Сравнение на O/W и W/W нанокапсули. 122 4.4.4 Механична стабилност. 130 4.4.4.1 Наноиндентация. 130 4.4.4.2 Устойчивост на пръскане. 135 4.4.5 Измервания на проникването. 136 4.5 Вариация на страничната верига. 143 4.5.1 Измервания на проникването. 143 4.6 Катионна повърхностна функционализация на базирани на PACA нанокапсули . 146 VII
Съдържание 7.3.3.4 Пропаргил-2-цианоакрилат. 218 7.3.4 Синтези на азиди за химическа химия. 219 7.3.4.1 3-диметиламинопропил азид. 219 7.3.4.2 3-Етилдиметиламониев пропилазид. 220 7.3.5 [Cu (PMDETA)] Br 2. 221 Афидавит. 222 публикации. 223 CV. 224 IX
Списък на съкращенията Списък на съкращенията nbca d H DCC DMAP E-коефициент MCA NK O/W OCA PACA PCA PEI PnBCA P (nBCA-co-PCA) POCA PPCA std.-dev. TMAEMA n-бутил-2-цианоакрилат (средна) хидродинамичен диаметър дициклохексилкарбодиимид p- (диметиламино) -пиридин коефициент на еластичност метил-2-цианоакрилатни нанокапсули (и) масло-във-вода дисперсия 2-октил-2-цианоакрилат пропилацилаакрилат 2-цианоакрилат Полиетиленимин Поли-н-бутилцианоакрилат Кополимер на n-бутил- и пропаргил-2-цианоакрилат Поли-2-октилцианоакрилат Полипропаргилцианоакрилат Стандартно отклонение Триметиламиноетил-метакрилат трет-амин-pca-pca-PCA-pca nBCA 1: 1), функционализиран с третичен амин W/O x молна фракция вода в масло (дисперсия), моларна фракция X
2 Теоретични принципи Фигура 2.2: Схематично представяне на хидродинамиката в роторния статор. [26] Спонтанните дисперсионни процеси, като хомогенно течно-течно-нуклеиране (узо ефект "), представляват интерес за много приложения. Използването на диспергатори тук не е необходимо. За разлика от това се използва съразтворител, който е разтворим и в двата компонента В зависимост от вида на мономера, той или се разтваря в непрекъснатата фаза, или във фазата, която ще се капсулира. [27, 28] Фигура 2.3: Схематично представяне на хомогенното течно-течно нуклеиране (ефект на Узо). [29] Фигура 2.3 показва процеса на синтез на капсули хомогенното течно-течно зародиш. Веществото, което трябва да се капсулира, се разтваря в съразтворителя и се добавя към непрекъснатата фаза (със стабилизатор) (1). Веществото, което трябва да се капсулира, е пренаситено и се зароди в малки капчици (3). Подходящите амфифилни мономери се дифузират до стабилния интерфейси (4 и 5) и полимеризиране там (6). Често използван тип мономер са естерите на цианоакрилова киселина, за предпочитане с n-бутилов, изобутилов или октилов радикали. 6-то
2 Теоретични основи Фигура 2.5: Схематично представяне на механизма за образуване на нанокапсули и наносфери според M. Gallardo et al. с първични (1) и вторични (2) мономерни потоци. [32] Фигура 2.5 показва механизма на образуване на Gallardo. Система от изобутил-2-цианоакрилат/масло/етанол се счита за органична фаза и водна фаза. Поради дифузията на етанол във водната фаза, има първичен дифузионен поток на мономерните молекули с етанола към границата между двете фази (1). Това води до концентрация на мономера на границата и до началото на анионната полимеризация. Полимерният филм образува дифузионна бариера за мономера, така че полимерният филм може да продължи да реагира поради транспорта на допълнителни мономерни молекули. Поради амфифилните или повърхностно активни свойства на мономера [33], на границата на интерфейса се развива градиент на междуфазното напрежение, което създава турбулентност (2). Това от своя страна води до ефект на Марангони и в крайна сметка до фрагментация на полимерния филм на границата на интерфейса. В зависимост от това дали се използва маслена фаза, се създават или нанокапсули, или наносфери. [34] 8
2 Теоретични основи 2.2 Стабилизиране на дисперсиите Стабилизацията е съществен елемент за осигуряване на качеството на дисперсните системи. Термодинамичната нестабилност на дисперсията може да бъде показана с помощта на 2-ри закон на термодинамиката. Промяната в свободната енталпия dg се състои от промяната в енталпията dh и промяната в ентропията ds с температурния фактор T (уравнение 2.5): dg = dh T ds Eq. 2.5 Ако се разглеждат дисперсни системи, енталпията може да бъде заместена като продукт на промяната в интерфейса da и напрежението на интерфейса γ (уравнение 2.6). dg = da γ T ds Eq. 2.6 Междуфазното напрежение се определя като работата W, която трябва да бъде изразходвана за увеличаване на интерфейса A на системата. Тъй като системата винаги се стреми да приеме състояние на най-ниска енергия, тя се опитва да минимизира интерфейса си. От друга страна, образуването на възможно най-много малки колоидни частици би довело до ентропично предимство поради намаляването на реда в системата. Последният обаче протича в посока, обратна на минимизацията на интерфейса, тъй като с увеличаване на броя на капчиците N K с постоянен общ обем, площта на всички капчици A tot се увеличава (уравнение 2.7). Тот
N K 1 3 екв. 2.7 Въпреки загубата на ентропия, системата се стреми да формира възможно най-малкия интерфейс, тъй като ентропичният компонент е много малък. Това води до агрегиране, агломерация или коалесценция. Докато агрегацията и коалесценцията са необратими процеси, частиците в агломерацията присъстват само като вторични частици поради слаби, привлекателни взаимодействия. Тук първоначалното състояние (разпределение на размера) на дисперсията вече може да бъде постигнато чрез използване на малко количество срязващи сили. Агрегациите/агломерациите или коалесценцията водят до смесване или утаяване поради нарастващия диаметър на частиците. Скоростта на смесване или утаяване може да се определи от баланса на силите 9
отн. Стойности 4 Резултати и дискусия Фигура 4.37: Втвърдяване на етил 2-цианоакрилат. Измерено чрез IR спектроскопия. [108] Нивото на втвърдяване след 2 минути е приблизително 80%, което корелира с добро сближаване със собственото ни ЯМР изследване, при което относителната концентрация на мономера е 28%, което съответства на втвърдяването от 72%. В резултат на това скоростта на образуване на капсули на нанокапсулите, синтезирани съгласно стандартния подход (глава 3.1.1.1), може да се тълкува като достатъчно голяма, за да може стабилизираната емулсия да служи като предварителен етап. За тази цел стабилността на емулсията (Miglyol 812 във вода) се измерва като функция от времето. За тази цел емулсията се изследва веднага след производството (глава 3.1.1.1, без мономер). Относителният брой капки (подвижни обекти) се начертава спрямо времето и показва динамиката на стабилността на емулсията. В допълнение, полимеризацията на nbca в D20 като функция от времето се измерва с 1-NMR с разделителна способност във времето (раздел 3.8.1). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Брой капки масло втвърдяване nbca 0 3 6 9 12 Време [h] Фигура 4.38: Времева динамика на броя капки в O/W емулсията (маслена фаза: Miglyol 812), само мобилни частици оценени и динамика на втвърдяване на мономера n-бутил -2-цианоакрилат (nbca). 98
d H [nm] отн. Номер 4 Резултати и дискусия 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 1 mol% омрежител O/WW/W 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Време [d] Фигура 4.54: Измерване на стабилността на W/W и O/W дисперсии на нанокапсули със съдържание на омрежващо средство 1 мол.% В 40 об.% Ацетон като функция от времето. Оценява се чрез автоматично преброяване на мобилните капсули. Разликата между видовете капсули може да се види в измерванията за стабилност (Фигура 4.54). Докато относителният брой мобилни W/W нанокапсули остава относително постоянен, броят на O/W нанокапсулите след добавянето на ацетон намалява до 20% от първоначалната стойност след 4 дни и остава на тази стойност до края на измерването след 23 дни . Средните хидродинамични диаметри на O/W и W/W нанокапсулите със съдържание на омрежващо средство 5 mol% са показани на Фигура 4.55 като функция от времето. 600 500 5 mol% омрежител O/WW/W 400 300 200 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 време [d] Фигура 4.55: Среден хидродинамичен диаметър на W/W и O/W нанокапсулни дисперсии със съдържание на омрежващо средство 5 мол.% в 40 об .-% ацетон като функция от времето. Измерването се извършва с проследяване на частици. 120
отн. Номер отн. Номер 4 Резултати и дискусия 4.4.3.4 Сравнение на O/W и W/W нанокапсули Различните видове нанокапсули O/W и W/W показват значително различна динамика на разграждане поради добавянето на разтворители като ацетон, в зависимост от степента на омрежване на полимерната обвивка. В това обобщаващо сравнение на O/W и W/W нанокапсулите се разглеждат само подвижните капсули. 1,0 0,8 0,6 O/W 60% ацетон 5,0 mol% 1,0 mol% 0,5 mol% 0 mol% 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 време [h] 1,0 W/W 60% ацетон 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5,0 мол% 1,0 мол% 0,5 мол% 0 мол% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 време [h] Фигура 4.57: Сравнение на кривите на разграждане на O/W (горе) и W/W нанокапсули (отдолу) с различни концентрации омрежена полимерна обвивка в 60 обемни% ацетон, оценена чрез автоматично преброяване на мобилни капсули Фигура 4.57 показва обобщението на кривите на разграждане на O/W и W/W нанокапсулите с различни пропорции на омрежващи агенти в полимерната обвивка в 60 обемни% ацетон. Тези измервания представляват добре ясните разлики в стабилността и влиянието на химичното омрежване върху тях. Докато O/W нанокапсулите се разграждат по-бързо с нарастващ дял на омрежители, W/W нанокапсулите показват 122