Диагностика и терапия на обемисти автоимунни дерматози

Диагностика и лечение на автоимунни мехури по кожни заболявания

Шмит, Ено; Zillikens, Detlef

дерматози

  • елементи
  • Автори
  • Фигури и таблици
  • литература
  • Писма и коментари
  • статистика

Заден план: Автоимунните мехурчащи дерматози представляват хетерогенна група заболявания, които са свързани с автоантитела срещу десмозомални (пемфигусни заболявания) или хемидесмозомални структурни протеини (пемфигоидни заболявания, епидермолиза bullosa acquisita), както и устойчиви на епидермална/тъкан трансглутаминаза (дерматит херпетиформис). Познаването на клиничната картина и диагностичната процедура е важно не само за дерматолозите, но и за общопрактикуващите лекари, офталмолозите, УНГ специалистите и стоматолозите, както и за гинеколозите и педиатрите.

Метод: При липса на насоки беше извършено селективно търсене на литература.

Резултати: С развитието на нови, чувствителни и специфични методи за откриване на циркулиращи автоантитела при тези заболявания, диагнозата вече може да бъде поставена серологично при около 90% от пациентите. Подобрените диагностични процедури и застаряването на населението доведоха до удвояване на честотата на бичи автоимунни дерматози в Германия през последните десет години (приблизително 25 нови случая/1 милион жители/година). Разграничението между отделните образувания е от прогностично и терапевтично значение. За тежко засегнати или резистентни към терапия пациенти са установени значително по-ефективни терапевтични режими. Те включват имуноадсорбция, високи дози интравенозни имуноглобулини, анти-CD20 антитяло ритуксимаб или комбинации от тези различни опции.

Заключение: Разработването на допълнителни серологични тестови системи, използващи рекомбинантни форми на целевите антигени, допълнително ще подобри диагностиката на булозни автоимунни дерматози. Необходими са проспективни рандомизирани проучвания за утвърждаване на настоящите терапевтични подходи.

Автоимунните дерматози на бикове включват хетерогенна група заболявания, които клинично се характеризират с мехури и ерозии по кожата и близо до повърхностните лигавици. При пемфигусни заболявания автоантителата са насочени срещу десмозомални протеини и настъпва интраепидермална загуба на клетъчен контакт. При субепидермални обемисти автоимунни дерматози автоантителата разпознават хемидесмозомални структурни протеини и се образува празнина между епидермиса и дермата (маса 1 gif ppt, Графика 1 jpg ppt). Целта на този преглед е да представи клиничната картина на тези клинични картини, развитието на тяхната честота, както и новите диагностични тестови системи и терапевтични методи. За тази цел, при липса на насоки, беше извършено селективно търсене на литература.

Тъй като образуването на празнина в пемфигуса се случва в епидермиса, покривът на пикочния мехур е относително тънък; Клинично мехурите изглеждат отпуснати и лесно се разкъсват, така че ерозиите често се откриват в pemphigus vulgaris и почти изключително в pemphigus foliaceus (Фигура 1б jpg ppt). Основната разлика между двете заболявания обаче е засягането на лигавицата. Докато лигавиците винаги са засегнати при pemphigus vulgaris (Фигура 1а) и кожата е само факултативна, при pemphigus foliaceus лигавиците винаги са свободни (e1). Паранеопластичният пемфигус се характеризира с облигационно свързаната неоплазия, изразения стоматит и полиморфните кожни промени, които включват мехури и ерозии, както и плахи и пустули, подобни на лихен планус (e2 - e4). IgA пемфигусът е най-редкият от вариантите на пемфигуса и обикновено се свързва с образуването на пустули.

Диагностичният златен стандарт на обемисти автоимунни дерматози е откриването на тъканно свързани антитела и/или С3 в (лигавицата) на кожата на пациенти чрез директна имунофлуоресценция (IF) (e12). Въпреки това, директният IF позволява само разграничение между пемфигус и субепидермални мехури.

Серумът на пациента може да бъде изследван за циркулиращи автоантитела, като се използва индиректен IF. Индиректният IF върху хранопровода на маймуни или морски свинчета се утвърди като скринингов тест за серумни автоантитела при пемфигус (Графика 2а jpg ppt), за субепидермално образуване на мехури с автоимунни дерматози, индиректно IF върху човешка кожа, разделено с 1 M разтвор на NaCl (Фигура 2b и c) (e13). IgA реактивността срещу ендомизий при пациенти с дерматит херпетиформис може да се визуализира върху маймунския хранопровод (e14). След това точната диагноза се прави с помощта на различни ELISA или Western blot тестове, като се използват съответните целеви антигени (Таблица 1). Някои от ELISA също се предлагат в търговската мрежа (Таблица 1). С помощта на тези методи за откриване вече е възможно серологично да се диагностицират различните заболявания.

Докато имунореактивността на пемфигоидната гестация е по същество ограничена до NC16A домейна на BP180 (e30 - e33), автоантителата в линейна IgA дерматоза, които са характерни за изотипа IgA, обикновено реагират с разтворимия ектодомен (Таблица. От BP180) 1) (e34, e35).

С мукозния пемфигоид автоантитела могат да бъдат открити само при половината от пациентите, използващи индиректни IF върху човешка разцепена кожа. Те са насочени най-вече срещу BP180 (e36 - e38); Антитела към ламинин 332 се откриват при около една четвърт от пациентите (e36, e39). Откриването на антитела срещу ламинин 332 е от особено значение, тъй като 25% от пациентите с тези антитела също имат злокачествено заболяване (Таблица 1) (3, е40).

Ламининовата y1 верига наскоро беше идентифицирана като целевия антиген на заболяването (4), който първоначално беше описан като анти-p200 пемфигоид (5). Пациентите с епидермолиза bullosa acquisita развиват автоантитела срещу тип VII колаген (6), като домейнът NC1 е имунодоминантният регион (e41). Dermatitis herpetiformis Duhring е кожна проява на целиация (sprue). При целиакия обикновено се откриват автоантитела срещу ендомизий и тъканна трансглутаминаза. В допълнение са показани автоантитела срещу епидермална трансглутаминаза, която е целевият антиген на кожното заболяване (Таблица 1) (7, e42).

Серологични изследвания в хода на заболяването

Автоантителата срещу дезмоглеин 1 (при pemphigus foliaceus), дезмоглеин 3 (при pemphigus vulgaris) и NC16A домейнът на BP180 (при BP) корелират с активността на заболяването (2, 8, e43). Следователно съответните ELISA също са подходящи за проследяване на активността на заболяването в хода на заболяването и могат да осигурят помощ при коригиране на дозата на имуносупресорите.

Терапията на обемисти автоимунни дерматози се затруднява поради малкия брой проспективни проучвания на терапията. Няколко свързани проучвания за BP и пемфигус са обобщени в Cochrane прегледи (9, 10). Авторите смятат, че е сигурно, че широкото приложение на локални кортикостероиди е безопасна и ефективна терапия за АН и че началната доза преднизолон не трябва да надвишава 0,75 mg/kg/d (9). За pemphigus vulgaris и foliaceus броят на проведените проучвания не е достатъчен, за да се даде препоръка за терапия (10). Тъй като досега в Германия не са изготвени насоки за терапия, следващото представяне се основава на насоките на Британската асоциация на дерматолозите (11, 12), международна консенсусна конференция за лечението на лигавичен пемфигоид (13), скорошно проучване на 32 германски дерматологични клиники (e44) и избрани такива Преглед на статии (e45 - e48).

В случай на субепидермално образуване на мехури с автоимунни дерматози, в допълнение към имуносупресорите, споменати в пемфигуса, се предлагат дапсон и тетрациклини за комбинация с локални и системни кортикостероиди (Таблица 2) (9, 12), които и в момента се изследват при АН в контролирани проспективни проучвания. Действието на Dapsone се основава на потискане на локалния възпалителен отговор в кожата чрез инхибиране на функцията на неутрофилите и хемотаксиса. Дапсон е лекарството по избор за линейна IgA дерматоза, херпетиформен дерматит на Дюринг и неусложнен лигавичен пемфигоид без очно участие (e55, e56). При BP също е показано, че силно мощните локални кортикостероиди са толкова ефективни, колкото пероралният преднизолон (0,5 mg/kg/d), но са свързани със значително по-нисък процент на странични ефекти (29 срещу 54%) ). За мукозния пемфигоид с очно засягане адювантният циклофосфамид изглежда най-ефективният вариант на лечение (e57 - e59).

Възможности за терапия при тежки и/или рефрактерни курсове

Докато BP, линейна IgA дерматоза, пемфигоиден гестационис, анти-ламининов γ1-пемфигоид и херпетиформен дерматит на Duhring обикновено могат да бъдат лекувани добре (Таблица 2), лечението на пемфигус, мукозен пемфигоид и епидермолиза булоза екуита често е трудно. С високи дози интравенозни имуноглобулини, имуноадсорбция и ритуксимаб обаче сега са налични допълнителни възможности за лечение за рефрактерни случаи на терапия.

Интравенозни имуноглобулини (IVIG)

IVIG терапия е съобщена при повече от 200 пациенти с обемисти автоимунни дерматози, най-вече с пемфигус или лигавичен пемфигоид; практически всички пациенти показват клинично подобрение (17, e60, e61). Наскоро проспективно, многоцентрово, плацебо контролирано проучване ясно демонстрира ефективността на IVIG при пемфигус (17). Обикновено 2 g/kg телесно тегло IVIG се прилага в продължение на пет последователни дни; при пациенти с нормална бъбречна функция също е възможно приложение в продължение на два дни (e62, e63). Допълнителната имуносупресивна терапия допълнително увеличава ефекта (e61, e62, e64). IVIG се прилага на всеки четири седмици, докато всички лезии се излекуват, след което интервалите постепенно се увеличават (e62). Едно от предимствата на IVIG в сравнение с други адювантни терапии е добрият профил на страничните ефекти. По време на инфузията около 25% от пациентите развиват главоболие, треска и студени тръпки и по-малко от 5% развиват миалгия, артериална хипотония, тахикардия и стомашно-чревни симптоми (e65). Наскоро бяха публикувани препоръки на Германското дерматологично дружество относно индикацията, протокола за лечение, продължителността на лечението и оценката на ефективността на IVIG при обемисти автоимунни дерматози (18).

Имуноадсорбцията (IA) е процес, който може да се използва за селективно отстраняване на имуноглобулини от кръвта. Тъй като патогенетичната значимост на автоантитела при пемфигус, АД и епидермолиза булоза е ясно демонстрирана (8, 19, 20, e66 - e68), премахването на автоантитела е рационална възможност за лечение на тези заболявания. В сравнение с плазмаферезата, IA не изисква заместване с „прясно замразена плазма“ или човешки албумин. Предлагат се еднократни адсорбери и регенерируеми системи; последните са значително по-ефективни и позволяват намаляване на автоантителата с около 75% след единична IA и с 95% след IA в три последователни дни (21, e69 - e71).

Бяха оценени различни протоколи за използването на IA при обемисти автоимунни дерматози, винаги в комбинация с имуносупресори (21, e69 - e71). Индукционната фаза включваше три до четири IA в последователни дни, за предпочитане с високоафинитетни адсорбери. Всички пациенти са се възползвали от това лечение: при 20% от пациентите с пемфигус е постигната пълна ремисия (излекуване на всички лезии и прекратяване на имуносупресори), при 50% клинична ремисия (излекуване на всички лезии с продължителен прием на имуносупресори). Основното предимство на IA е бързият клиничен ефект, който често води до излекуване на всички лезии само след няколко седмици (21, e69, e72). Комисия от експерти наскоро публикува подробни препоръки за ИА при обемисти автоимунни дерматози (22).

Ритуксимаб премахва CD20-положителните В-клетки от кръвообращението за три до девет месеца и се доказа като ефективна нова терапия: Повече от 90% от обемистите автоимунни дерматози, лекувани с ритуксимаб, бяха пемфигусни заболявания; за заздравяване на всички лезии (23, e73). Ритуксимаб почти винаги се дава като адювант, т.е.в допълнение към другата имуносупресивна терапия. В допълнение към инфекциите, при пациенти с автоимунни мехурни дерматози след приложение на ритуксимаб са настъпили дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, дългосрочна хипогамаглобулинемия и неутропения; смъртността е била 4% (24, e73, e74). За да се съчетае бързото подобряване на резултатите с IA (21) с отличните дългосрочни резултати с ритуксимаб, IA и ритуксимаб се комбинират успешно в някои центрове (25, e75). За използването на ритуксимаб при автоимунни мехурчета дерматози, критерии за включване и изключване, дозировка, критерии за прекратяване и параметри на напредъка бяха договорени на консенсусна конференция (25).

Честотата на автоимунните мехурни дерматози ще продължи да нараства поради подобрените диагностични възможности и нарастващото стареене на нашето население. Планира се разработването на допълнителни стандартизирани тестови процедури за всички обекти. Спешно са необходими специфични възможности за терапия с малко странични ефекти. Понастоящем ритуксимаб, инфликсимаб, етанерцепт, лефлуномид, доксициклин, омализумаб и имунна адсорбция се изследват в контролирани проспективни проучвания (www.clinicaltrial.gov).

Конфликт на интереси
Авторите заявяват, че са получавали такси и пътни разходи от Roche AG и Fresenius Medical Care. Съществува и научно сътрудничество с Euroimmun AG.

Дати на ръкописи
Взето на: 19 ноември 2009 г., преработена версия приета на 23 юли 2010 г.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Д-р обратно нат. Ено Шмит
Клиника по дерматология, алергология и венерология
Университет в Любек
Ratzeburger Allee 160
23538 Любек
[email protected]

Диагностика и лечение на автоимунни мехури по кожни заболявания

Заден план: Кожните автоимунни мехури са хетерогенна група заболявания, свързани с автоантитела, които са насочени срещу дезмозомни структурни протеини (при пемфигусни заболявания) или хемидесмосомни (при пемфигоидни заболявания и епидермолиза bullosa acquisita), или срещу епидермални/тъканни трансглутаминази (при дерматит херпетиформис) . Познаването на клиничното представяне на тези нарушения и на съответните диагностични процедури е важно не само за дерматолозите, но и за общопрактикуващите лекари, офталмолозите, УНГ специалистите, стоматолозите, гинеколозите и педиатрите.

Методи: Литературата по въпроса беше подложена на селективен преглед. Няма съществуващи насоки за разглеждане.

Резултати: Наскоро разработените чувствителни и специфични тестове за циркулиращи автоантитела при тези заболявания сега позволяват серологична диагноза в около 90% от случаите. Честотата на автоимунните мехури на кожни заболявания в Германия се е удвоила през последните 10 години, до настоящия брой от около 25 нови случая на милион души годишно, поради подобрените диагностични техники, както и застаряването на населението. Точната и специфична диагноза е предпоставката за надеждна прогноза и подходящо лечение. За тежки и неразрешими случаи наскоро се предлагат по-ефективни лечения, включително имуноадсорбция, високи дози интравенозен имуноглобулин, анти-CD20 антитяло ритуксимаб и комбинации от горните.

Заключение: Диагностичната оценка на автоимунните мехури на кожни заболявания може да се очаква да се подобри в близко бъдеще, тъй като са разработени нови системи за серологично тестване, които използват рекомбинантни форми на целевите антигени. Използваните в момента лечения все още трябва да бъдат валидирани чрез проспективни, контролирани проучвания.

Цитат
Schmidt E, Zillikens D: Диагностика и лечение на автоимунни мехури на кожни заболявания. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0399