Диабет при чернодробна недостатъчност Целенасочен подбор и дозировка на антидиабетни лекарства
Schweikert-Wehner, Peter M.
Ако едновременно е налице чернодробно заболяване, антидиабетните лекарства имат различен ефект. Тенденцията към хипогликемия също обикновено е относително изразена при тези пациенти с диабет.
В Германия чернодробните заболявания понастоящем заемат 5-то място в статистиката за смъртността. При пациентите на възраст между 25 и 45 години те вече са дори основната причина за смърт. Важна роля за това играе чернодробната цироза, чиято честота нараства непрекъснато през последните години. В момента се предполага, че заболеваемостта е 350 000 души с цироза (1 на 240 жители), така че икономическите щети, причинени от чернодробни заболявания, се оценяват на около 5 милиарда евро годишно (1).
Чернодробните заболявания и захарният диабет са тясно свързани. Диабетът тип 2 е основен рисков фактор за развитие на безалкохолен мастен черен дроб (NASH) и се счита за неблагоприятен фактор при хепатит В и С. Пациентите с цироза на черния дроб имат значително по-висок риск от диабет ("диабет на черния дроб") дори без предишно захарно заболяване.
Честотата на непоносимост към глюкоза при пациенти с цироза се оценява на 20–60%. Манифестният захарен диабет се диагностицира при 20–30% от всички пациенти с цироза (2). При тези пациенти може да се докаже повишено производство на чернодробна глюкоза и нарушено усвояване на глюкоза в периферните тъкани. Освен това с напредването на чернодробната недостатъчност се развива инсулинова резистентност. Това се дължи главно на нарушение на чернодробния инсулинов клирънс (3). Като цяло, чернодробният метаболизъм и елиминирането на лекарства могат да бъдат значително нарушени при чернодробни заболявания (4).
Инсулини: При пациенти с нарушена чернодробна функция нуждата от инсулин може да бъде намалена поради намалената способност за глюконеогенеза и намаления метаболизъм на инсулина. Това също води до повишен риск от хипогликемия, който може да бъде компенсиран неадекватно само в случай на чернодробно заболяване - главно поради нарушено съхранение на гликоген. Поради тези причини човешкият инсулин ("нормален инсулин") е за предпочитане пред други инсулини. Освен това е необходим строг контрол на кръвната захар (2).
Метформин: Намалява производството на чернодробна глюкоза и инсулиновата резистентност. Метформин понижава нивото на трансаминазите и честотата на хепатоцелуларен карцином. Тъй като елиминирането на чернодробния лактат е намалено при чернодробна цироза, метформин вече не трябва да се използва, ако чернодробната цироза прогресира или има остра алкохолна интоксикация (риск от лактатна ацидоза) (2).
Сулфонилурейни продукти (глибенкламид, гликлазид, глимепирид и гликвидон): Те се метаболизират главно в черния дроб чрез CYP 2C9. Според сегашните познания метаболитите не са фармакологично активни. При пациенти с нарушена чернодробна функция елиминирането от плазмата се забавя. Проучване в напречно сечение с 346 пациенти с диабет показва удвояване на риска от фиброза със сулфонилурейни продукти (5).
Отчетено е и обратимо увеличение на трансаминазите. Освен това не се препоръчва употребата му поради повишения риск от хипогликемия при чернодробни заболявания. Тежката чернодробна дисфункция така или иначе е противопоказание (6).
Глиниди: Натеглинид и репаглинид имат подобен профил на действие като сулфонилурейните продукти, но имат значително по-кратък полуживот, което ги определя като терапевтични средства за лечение на пикове на кръвната захар след хранене. Това намалява страховития риск от хипогликемия. Но няма проучвания върху пациенти с чернодробна недостатъчност. По време на лечението са докладвани отделни случаи на повишаване на чернодробните ензими. Случаите на тежка чернодробна дисфункция са много редки.
И двете вещества се метаболизират в черния дроб. Ефектът на метаболитите не играе важна клинична роля. Концентрацията на репаглинид се увеличава значително (AUC до 4 пъти) при чернодробна недостатъчност. Натеглинид и репаглинид са противопоказани при тежка чернодробна недостатъчност (6).
Пиоглитазон: Дори при краткосрочна терапия, съдържанието на чернодробни мазнини и чернодробната хистология се подобряват при диабетици тип 2. Пиоглитазон намалява както тежестта на фиброзата, така и инсулиновата резистентност на черния дроб, мускулите и мастната тъкан. Освобождаването на свободни мастни киселини от черния дроб намалява (7). Пиоглитазон се метаболизира в черния дроб чрез CYP 2C8 - чрез алфа-хидроксилиране на радикално реактивния въглерод до ароматния - до хидроксипиоглитазон (метаболит M-IV). Този метаболит има около 3 пъти ефекта на пиоглитазон. Въпреки че общата концентрация на пиоглитазон остава приблизително същата в случай на нарушена чернодробна функция, може да се очаква намалена ефикасност поради намаления метаболизъм. При тежка чернодробна недостатъчност пиоглитазон е противопоказан (6).
Аналози на GLP1: Като миметици на инкретин, те стимулират глюкозозависимата секреция на инсулин, но също така намаляват телесното тегло, инсулиновата резистентност и нивата на трансаминазите (7). Елиминирането е хетерогенно. Те се метаболизират като протеини. Само екзенатид се елиминира предимно чрез бъбреците.
Екзенатид в забавена форма: Bydureon ®, както бе споменато по-горе, трудно се метаболизира през черния дроб. Няма проучвания при пациенти с чернодробна недостатъчност. Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно заболяване. При липса на данни, той не трябва да се използва при тежка чернодробна недостатъчност (8).
Лираглутид подобрява възпалението и фиброзата при пациенти с безалкохолен мастен черен дроб и захарен диабет (9). Проучването LEAN показа, че в сравнение с плацебо, по-честите критерии за разтваряне на NASH (39 срещу 9%), подобрение в съдържанието на мазнини в черния дроб (83 срещу 45%) и по-рядко влошаване на фиброзата (9 срещу 36%) %) възникват (10).
В сравнение със здрави доброволци, експозицията на лираглутид е намалена с 13–23% при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. При тези пациенти не е необходимо намаляване на дозата. Лираглутид е противопоказан при тежка чернодробна дисфункция (8).
Дулаглутид: В сравнение със здравата контролна група, пациентите с нарушена чернодробна функция показват статистически значимо намаляване на експозицията на делаглутид до 30–33% за средната Cmax и AUC. Не е необходимо коригиране на дозата. Употребата при тежка чернодробна недостатъчност не се препоръчва (8).
DPP-4 инхибитори: Предвид ниския риск от хипогликемия, ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин могат да бъдат обещаващи вещества. Ситаглиптин също понижава серумните трансаминази. Не са наблюдавани обаче ефекти върху хистологичните чернодробни параметри. Вилдаглиптин също е в състояние да понижи трансаминазите и също така има положително влияние върху съдържанието на мазнини в черния дроб (7).
Ситаглиптин: Ситаглиптин се елиминира главно (79%) непроменен в урината; неговият метаболизъм играе подчинена роля. Открити са 6 метаболита (чрез CYP), които не са активни компоненти. Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Няма налични проучвания за пациенти с тежка чернодробна дисфункция (оценка по Child-Pugh> 9), така че се препоръчва повишено внимание при прилагане на това (8).
Саксаглиптин: Саксаглиптин се елиминира както през бъбреците, така и от черния дроб. Метаболизмът на саксаглиптин се осъществява главно чрез цитохром P-450 3A4/5. Основният метаболит на саксаглиптин също е селективен, обратим, конкурентен DPP-4 инхибитор, който е наполовина по-мощен от саксаглиптин. При пациенти с лека, умерена или тежка чернодробна недостатъчност експозицията на саксаглиптин е увеличена съответно с 1,1, 1,4 и 1,8 пъти. Саксаглиптин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност и не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (8).
Инхибитори на SGLT-2: Те намаляват кръвната захар и телесното тегло чрез бъбречна тубулна екскреция на глюкоза. В проучвания може да се наблюдава намаляване на трансаминазите, което вероятно се основава на намаляването на нивата и теглото на Hba1C. Няма данни за ефекта върху чернодробната хистология (7).
Дапаглифлозин се метаболизира екстензивно, като основно произвежда дапаглифлозин-3-О-глюкуронид. Този или други метаболити не допринасят за ефекта на понижаване на кръвната захар. При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (класове A и B по Child-Pugh) средните стойности на Cmax и AUC са съответно до 12% и 36%, по-високи от тези на съответните здрави контроли. Тези разлики не се считат за клинично значими.
При пациенти с тежко чернодробно увреждане средните стойности на Cmax и AUC на дапаглифлозин са съответно с 40% и 67% по-високи от съответните здрави контроли. Съответно не се налага корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Начална доза от 5 mg се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Ако тази доза се понася добре, тя може да бъде увеличена до 10 mg.
Емпаглифлозин: В клинични проучвания са наблюдавани случаи на увреждане на черния дроб. Емпаглифлозин се елиминира предимно през бъбреците. Не са открити основни метаболити в човешката плазма. При пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане съгласно класификацията на Child-Pugh, AUC на емпаглифлозин се увеличава с приблизително 23, 47 и 75%, а Cmax с приблизително 4, 23 и 48% в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Следователно корекция на дозата не е необходима при пациенти с лека и умерена чернодробна дисфункция.
Освен това, тъй като терапевтичният опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен, употребата на емпаглифлозин не се препоръчва при тази група пациенти.
Ертуглифлозин, който първоначално се предлага само в комбинация със ситаглиптин под търговското наименование Steglujan ®, се екскретира предимно чрез метаболизъм, главно чрез UGT1A9- и UGT2B7-медиирана O-глюкуронизация. Получените 2 глюкурониди са фармакологично неактивни при клинично значими концентрации.
Умереното увреждане на чернодробната функция (според класификацията по Child-Pugh) не води до увеличаване на експозицията на ертуглифлозин. Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Следователно при пациенти с леко или умерено увреждане на чернодробната функция не е необходимо коригиране на дозата за Steglujan ®.
Тъй като употребата на Steglujan ® при пациенти с тежко увреждане на чернодробната функция не е проучена, не се препоръчва за тези пациенти (11).
- Въпреки че има ограничени данни за употребата на антидиабетни лекарства при чернодробна недостатъчност, метформин, пиоглитазон, лираглутид и ситаглиптин имат положителни и защитни свойства при чернодробни заболявания и могат да се използват в класове А и Б по Child-Pugh.
- В случай на тежка чернодробна дисфункция (Дете С), според настоящото състояние на познанията, само инсулин и дапаглифлозин могат да се дават при строг контрол на кръвната захар. ▄
Д-р обратно нат. Петер М. Швайкерт-Венер
Аптека в окръжната болница, Мехерних
Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил такси за лекции от Sanofi-Aventis и Berlin-Chemie, както и възстановяване на пътните разходи от Sanofi-Aventis.