Цитокини с адипоцитен произход, затлъстяване и развитието на лекарства за диабет

Corinne Lacquemant 1, Francis Vasseur 2, Frederic Lepretre 2 и Philippe Froguel 3 *

затлъстяване

1 Hammersmith Genome Center, Imperial College, Лондон, Великобритания
2 Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Лил, Франция
3 Hammersmith Genome Center, Imperial College, London, United Kingdom и Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Лил, Франция

Адипонектин: модулатор на енергийния метаболизъм, индуциран от мастната тъкан

Адипонектинът, цитокин, секретиран от мастната тъкан, е плазмен протеин, около 1000 пъти по-богат от резистин. Той е идентифициран и характеризиран независимо и едновременно от няколко групи, при хора и мишки. Това обяснява различните му имена в литературата: adipoQ, чрез структурна аналогия с фракцията C1q на комплемента и цитокини като TNF, ACRP30 или GBP28 (желатин, свързващ протеин 28). При хората това е протеин от 244 аминокиселини с глобуларен домейн и колаген-подобен домейн. Адипонектинът се кодира от гена APM1 (адипозен най-обилен препис 1), който се експресира изключително в адипоцита. Този ген, съставен от 3 екзона, първият от които е некодиращ, се намира в хромозома 3 в 3q27.

От откриването му от Шерер през 1995 г. се подозира ролята на адипонектин в енергийната хомеостаза [1] поради модулацията на секрецията му от инсулин. Накано също подозира участието му в липидния катаболизъм [2]. Едва през 2000-те години тясната връзка между инсулиновата резистентност и адипонектина се потвърждава метаболитно и отчасти се обяснява неговата молекулярна основа. При мъжете адипонектинемията е в отрицателна корелация с индекса на телесна маса (ИТМ) [3]. Патологичните състояния, асоцииращи инсулиновата резистентност с диабет тип 2 и затлъстяването, като липодистрофия, показват срутени серумни нива на адипонектин. Това предполага, че адипонектинът може да бъде не само маркер за инсулинова чувствителност, но и метаболитна връзка между активността на мастната тъкан и инсулиновата резистентност.

Геномна организация и позиция на генетични варианти, открити в гена APM1. Позициите са посочени спрямо ATG инициационния кодон, намиращ се в екзон 2. SNP: единични нуклеотидни полиморфизми.

Асоциации, открити в различни популации между често срещани варианти на гена APM1 и фенотипите на синдрома на инсулинова резистентност. T2DM: диабет тип 2; NT: не е тествано 1. Резултатите от второто японско и френско население са лични комуникации.

Мутации в кодиращите части на гена APM1. Мутации R112C, I164T, R221S и H241P (в червено) са открити в японската популация. Мутации на G90S, R92X и Y111H (в синьо) са съобщени във френската популация. Само мутацията G84R е обща за двете популации. Тези резултати подчертават генетичните различия между популациите от различен произход.

Ефектът на адипонектина върху регулирането на енергийната хомеостаза е най-изследван: той би предизвикал повишаване на окисляването на свободните мастни киселини (FFA) [23] и разсейването на енергията от мускула, което води до намаляване на мускулите съдържание, но също така и в черния дроб, в триглицериди [11]. Адипонектинът също ще помогне да се увеличи усвояването на глюкоза от мускулите и да се намали нейното производство от черния дроб (основната аномалия, отговорна за постпрандиалната хипергликемия при диабетици), без директни промени в нивата на инсулин в плазмата. Всички тези ефекти биха довели до подобряване на основните параметри на въглехидратната хомеостаза (усвояване на глюкоза, производство на чернодробна глюкоза) не чрез ефект върху секрецията на инсулин, а чрез засилване на неговите тъканни ефекти.

Роля на адипонектина в въглехидратната хомеостаза, окисляване на свободни мастни киселини (FFA) и анти-атеросклеротични механизми. PEPCK: фосфоенолпируват карбоксикиназа; G6P: глюкоза 6-фосфат; VCAM, ICAM: съдова и междуклетъчна клетъчна адхезионна молекула; AMPK: AMP активирана протеин киназа; ACCβ: β изоформа на коензим А карбоксилаза.

Все още има много информация за това как действа адипонектинът. Въпреки че изглежда, че този хормон няма пряк ефект върху β-клетката (по-специално инкубацията на островчета Лангерханс с адипонектин не променя секрецията на инсулин в отговор на глюкозата), други ефекти върху енергийния баланс, по-специално централните, не могат да бъдат изключени. В допълнение, експресията на ген APM1 и адипонектиновата секреция изглежда силно регулирани от метаболитно състояние: по-специално TNFα е мощен инхибитор на експресията наAPM1, което би могло да обясни хипоадипонектинемията, свързана със затлъстяването.

Какви периферни ефекти за лептина ?

TNFα и IL6: дуетниците на инсулиновата резистентност

Туморният некрозисен фактор TNFα и интерлевкин 6 (IL6) са цитокини, първоначално идентифицирани като провъзпалителни молекули. TNFα, произведен от макрофаги и лимфоцити, има много ефекти: антитуморен, прокоагулант, аноректик и пироген. IL6, произведен от фибробласти, ендотелни клетки, миоцити и ендокринни клетки, стимулира производството на антитела от плазмените клетки и синтеза на протеини от остра фаза от хепатоцитите. TNFα и IL6 също се произвеждат от адипоцити [28]. Тези цитокини имат автокринно (насочено към секретиращите клетки), паракринно (към съседните клетки) и ендокринно действие. Автокринното и паракринното им действие преобладават над ендокринния им ефект, като последният се наблюдава особено в случаи на хиперсекреция (какъвто е случаят при затлъстяване).