Циклезонид
Фармакокинетични и фармакодинамични свойства *
Хартмут Дерендорф, Мелани Хюбнер, Гейнсвил (Флорида), Бернд Дреулоу, Росток, Уве Фур, Кьолн, Кристоф Х. Глейтер, Тюбинген, Бьорн Лемер, Герд Микус, Хайделберг, Ивар Рутс, Берлин, Албрехт Циглер, Кил и Дитеркена Бремен
Циклезонид (CIC) е нов инхалируем кортикостероид (ICS), който се вдишва като пролекарство чрез измерена доза аерозол и 50 до 60% от него се отлага в белите дробове. Там естеразите го превръщат в активен де-изобутирил-циклезонид (des-CIC) (активиране "на място"). Високата липофилност и образуването на депо в белите дробове удължават продължителността на действие и позволяват вдишване веднъж на ден. Клиничните проучвания с пациенти с астма доказват ефективността с 80 µg циклезонид/ден. Високото свързване с плазмените протеини и бързото елиминиране от организма минимизират системните ефекти, така че циклезонид в дози до 1280 µg/ден няма ефект върху нивата на кортизол в серума и урината. Циклезонид е неактивно пролекарство в орофаринкса, така че кандидозата на устната кухина, типична за ICS, се наблюдава в клинични проучвания толкова рядко, колкото при плацебо. Циклезонид (Alvesco®) представлява ефективно, поносимо и безопасно удължаване на възможностите за терапия при бронхиална астма.
В сравнение с други ICS, циклезонид има подобрен терапевтичен индекс. Поради своите свойства, циклезонид е главният герой на ново, трето поколение инхалируеми глюкокортикоиди.
Лекарствена терапия 2007; 25: 89-94.
Патофизиологично бронхиалната астма се основава на хронично възпаление на дихателните пътища [1]. Съответно, най-важните, тъй като най-ефективните лекарства в дългосрочната терапия на бронхиална астма са локалните глюкокортикоиди, прилагани чрез инхалация. Чрез взаимодействието си с глюкокортикоидни рецептори те намаляват производството на много възпалителни медиатори като цитокини, хемокини, ензими и клетъчни адхезионни молекули, като в същото време инхибират активността и ефектите на други медиатори [2].
Също така е безспорно, че ICS имат ограничения по отношение на тяхната ефективност и съотношението риск-полза. ICS могат да бъдат разграничени на така наречените ICS от първо поколение (беклометазон дипропионат, BDP) и ICS от второ поколение (будезонид, флутиказон, мометазон). Фармакокинетично последните се характеризират с по-ниска орална или стомашно-чревна бионаличност в сравнение с BDP.
Поради своята специална фармакология, циклезонид е главният герой на ново, трето поколение инхалируеми глюкокортикоиди. Основните му фармакологични свойства и техните клинични последици са представени по-долу. По отношение на клиничните свойства на циклезонид, моля, обърнете се към наскоро публикувания преглед от Kroegel et al. посочени [3].
ICS и бронхиална астма
Изследванията с биопсии на бронхиална лигавица и бронхоалвеоларни лаважи показват, че постоянното използване на ICS намалява клетъчните белодробни инфилтрати и концентрацията на възпалителни протеини [4]. Клиничните проучвания върху ICS терапията показват подобрена белодробна функция с по-малко обостряния и престой в болница, което води до подобряване на качеството на живот [5]. Добрият контрол на бронхиалната астма също намалява риска от необратимо увреждане на дихателните пътища. Има доказателства, че ICS терапията намалява смъртността от астма [6].
Фармакологичните и физиологичните ефекти на глюкокортикоидите се медиират чрез един и същи тип рецептори - глюкокортикоидните рецептори (GR). Те се разпределят в целия организъм.
Това обяснява, че активирането на GR също може да доведе до нежелани ефекти. Поради това дългосрочната терапия с ICS може да доведе до локални нежелани ефекти като кандидоза на устната кухина, пресипналост и дразнене на гърлото, както и системни странични ефекти като потенциално забавяне на растежа при деца, остеопороза, потискане на надбъбречната кора и кожни промени [7].
Въпреки че ICS упражняват фармакологичните си ефекти чрез активиране на едни и същи рецептори, има разлики в профила им на безопасност. Това се дължи на различните им фармакокинетични свойства. Разликите в бионаличността, клирънса, времето на полуживот и свързването с плазмените протеини причиняват фармакотерапевтично значими разлики между различните лекарства [8]. Фигура 1 схематично описва разпространението на ICS. От фармакокинетична гледна точка, идеалният ICS трябва да има дълго време на задържане в белите дробове, ниска орална бионаличност, бърз системен клирънс и високо свързване с плазмените протеини.
ICS химия
ICS, които се предлагат в Германия от дълго време, са беклометазон, будезонид, флутиказон и мометазон (фиг. 2).
В момента най-често се предписват будезонид, беклометазон дипропионат и флутиказон (Таблица 1) [9]. Циклезонид представлява нов ICS за терапия на астма. Различните химически структури на ICS са по същество отговорни за разликите в техните физикохимични и фармакокинетични свойства. Това от своя страна оказва влияние върху активността и профила на страничните ефекти на различните лекарства.
Активният център на молекулите на ICS, който е отговорен за активирането на глюкокортикоидните рецептори, се състои от свободна хидроксилна група в позиция С-21 или, в случай на флутиказон, група, съдържаща сяра. За разлика от тях, беклометазон дипропионат (BDP) и циклезонид съдържат естери C21, които първоначално предотвратяват свързването с GR. Тези естери на С21 са неактивни предшественици, които първо трябва да бъдат активирани чрез хидролиза.
Афинитет на рецепторното свързване
Счита се, че глюкокортикоидите с висок афинитет към GR са по-фармакологично ефективни, тъй като активират рецепторите при по-ниски концентрации или дози. Афинитетът на свързване на рецептора на глюкокортикоид обикновено се измерва по отношение на афинитета на свързване на дексаметазон, който произволно се определя като 100. Мометазон фуроатът има най-висок относителен рецепторен афинитет сред ICS със стойност 2200. Това е последвано от флутиказон пропионат (1800), беклометазон монопропионат (BMP, 1345) и будезонид с 935 (фиг. 3) [10-17]. Като неактивен предшественик, циклезонидът има относителен рецепторен афинитет 12. За разлика от това, този на фармакодинамично активния основен метаболит дезизобутирил циклезонид (des-CIC) е 100 пъти по-висок, с относителен афинитет на свързване с рецептора 1200 [18].
Концепция за активиране на място
Повечето ICS се прилагат като фармакологично активни лекарства с хидроксилна група в позиция С-21. Наличието на хидроксилна или естерна група в позиция С-21 определя дали лекарството е активно или предшественик на лекарството. Естерната група С-21, която съставлява пролекарство, трябва да се разцепи, за да се образува активно С-21 хидрокси съединение, което след това може да се свърже с глюкокортикоидния рецептор. Циклезонид съдържа естер в позиция С-21, който се хидролизира от белодробни естерази. Това създава активния метаболит des-CIC като действителната активна съставка (фиг. 4) [18].
Бионаличност
ICS имат различни фармакокинетични профили, което става ясно, например, при различните серумни концентрации след вдишване. Максималните серумни концентрации на будезонид (1 mg вдишване) се дават като 900 pg/ml, а на флутиказон пропионат (0,5 mg вдишване) като 94 pg/ml [19]. Времето за достигане на максималната серумна концентрация е 90 (30–120) за флутиказон пропионат и 10 (10–60) минути за будезонид [19]. Следователно има значителни разлики в системно наличните количества активно вещество между различните ICS.
Системно достъпното количество от лекарството е сумата от белодробната и орално абсорбираната фракция на лекарството. За постигане на оптимална ефективност и безвредност е желателна висока белодробна бионаличност, съчетана с ниска орална бионаличност. Оралната бионаличност на ICS става по-малко важна, колкото по-висок е белодробният депозит. По отношение на циклезонида това означава, че повече от 50% от циклезонида се поглъща в белите дробове на здрави доброволци след вдишване от аерозол с измерена доза пропелент [20].