Често срещан променлив имунодефицит, това, което трябва да знаете - Swiss Medical Review
обобщение
Често променливият имунодефицит е най-често срещаният първичен имунодефицит, характеризиращ се с нарушение на диференциацията на В-клетките и дефицит на имуноглобулин. Клинично води до повтарящи се инфекции, белодробни и храносмилателни увреждания с неинфекциозен произход, автоимунни заболявания и податливост към някои видове рак. Наскоро бе постигнат напредък в разбирането на някои генетични механизми. Интравенозното заместване на имуноглобулин остава предпочитаното лечение, което подобрява оцеляването и качеството на живот. Все още има напредък в познаването на физиопатологичните механизми и при ранното откриване на тази патология диагностичното забавяне може да има вредни последици по отношение на заболеваемостта и смъртността.
Въведение
Често срещаният променлив имунен дефицит (CVID) е най-често срещаният първичен имунодефицит, засягащ както деца, така и възрастни. Това състояние се характеризира главно с нарушение в диференциацията на В лимфоцитите, но също така и с функционален дефицит в Т лимфоцитите и дендритните клетки. Тези аномалии се отразяват по-специално чрез дефицит на имуноглобулини и дефект в реакциите на ваксината при биологичната оценка, извършена в клиничната практика. Представените от пациентите прояви обхващат широк спектър: те са главно рецидивиращи инфекции, но също така белодробни и храносмилателни атаки с неинфекциозен произход, автоимунни заболявания, както и по-изразена податливост към някои видове рак. Патофизиологията все още е слабо разбрана, дори ако през последните години идентифицирането на определени генетични аномалии даде възможност да се обясни болестта при малка част от пациентите. Както подсказва името му, CVID се характеризира с голяма вариабилност в патогенните механизми и клинични прояви.
Епидемиология
CVID остава рядка патология, с преобладаващо разпространение от 1/10 000 до 1/200 000, в зависимост от етническия произход, възможностите за диагностика и наличните медицински ресурси. 1 Разпространението се оценява на 1/25 000 в кавказците, 2, което представлява около 300 индивида за цяла Швейцария. В проучване на 248 пациенти с CVID 3 авторите показват, че средната възраст на поява на симптомите е 23 години при мъжете и 28 години при жените, с крайности от 3 до 79 години.
Генетична
Различни генетични аномалии са демонстрирани при пациенти с CVID, засягащи физиологичните процеси на съзряване и диференциация на пре-В клетките в "памет" В клетки. 4 От 2003 г. са описани различни мутации на четири основни гена, а именно ICOS (индуцируем СО-стимулатор), TNFRSF13C (кодиращ BAFF-R, рецептор за активиране на В-клетъчния фактор), CD19 и TNFRSF13B (кодиращ TACI, трансмембранен активатор и калций- модулиращ циклофилинов лиганд взаимодействащ) (Фигура 1). Смята се, че тези мутации заедно са свързани с 10-15% от случаите на CVID. 5
Мутации в гените, кодиращи TACI, BAFF-R и ICOS рецепторите, участващи във физиологичния процес на узряване и диференциация на „наивни“ В клетки, са идентифицирани при 10 до 15% от пациентите с CVID.
TACI: Трансмембранен активатор и калциево-модулиращ циклофилинов лиганд взаимодействащ; BAFF-R: рецептор за активиране на В-клетъчен фактор; CVID: обща променлива имунна недостатъчност; ICOS: индуцируем CO-стимулатор.
(С нашите благодарности на г-жа M. Guidoux-Noverraz за дизайна на тази илюстрация).
TACI е член на суперсемейството на туморния некротичен фактор (TNF), кодиран от гена TNFRSF13B, разположен в хромозома 17p. Той се намира на повърхността на зрели В клетки, където свързва APRIL (лиганд, предизвикващ пролиферация) и BAFF (фактор, активиращ В-клетъчния фактор), позволявайки стимулиране на пролиферацията, диференциацията и изотипното превключване на В клетките. произведени имуноглобулини). 6 Различни мутации на този ген са идентифицирани при приблизително 10% от пациентите с CVID, според автозомно доминиращ модел. 7 Асоциацията на тези мутации с CVID фенотип е изключително значима. Същите мутации обаче могат да бъдат намерени при здрави индивиди, което предполага ролята на други фактори. 8
BAFF-R, друг член на суперсемейството на TNF рецептора, е кодиран от три екзона на гена TNFRSF13C, разположен в хромозома 22q13. 9 Този рецептор се намира на повърхността на В-клетките. Взаимодействието с неговия BAFF лиганд (наричан още BLyS) е важно в процесите на активиране и оцеляване на В-клетките. Двама братя и сестри от брачен инбред са идентифицирани с хомозиготна делеция на гена кодиращ BAFF-R. 10 Единият е с CVID фенотип, другият е с намалени серумни нива на Ig (имуноглобулин) G и M, но с нормални ваксинални реакции и без клинично въздействие. Следователно хомозиготната делеция на гена, кодиращ BAFF-R, изглежда представлява характерен имунологичен фенотип, но без непременно да води до клиничен имунодефицит.
Доказано е също, че хомозиготна делеция на гена ICOS (кодиран върху хромозома 2q), наследена по автозомно-рецесивен начин, е свързана с CVID фенотип. 11 Този ген кодира повърхностен рецептор (ICOS), експресиран върху активирани Т клетки. Взаимодействието между ICOS и неговия ICOS-L лиганд играе важна роля в производството на интерлевкин 10 (IL-10), цитокин, участващ в диференциацията на зрели В клетки в "памет" В клетки и плазмени клетки.
Податливост към инфекции
CVID се проявява като предразположение към бактериални инфекции, с повишена чувствителност към капсулирани организми, по-специално Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Пристъпите са предимно УНГ (синузит, отит) и бронхопулмонални. Над 75% от пациентите са имали поне един епизод на пневмония, преди да бъде поставена диагноза CVID. 12 Други възможни инфекции включват конюнктивит, септичен артрит и менингит. Тъй като клетъчният имунитет е предимно непокътнат, обикновено няма повишена чувствителност към вирусни инфекции. Редки случаи на инфекции с еховирус (ентеричен цитопатогенен човешки сирачен вирус) обаче са описани при пациенти с CVID, класически проявяващи се като менингоенцефалит. 13 Има и повишено разпространение на инфекции с Giardia lamblia, паразитоза, която трябва да се изследва в случай на диария и/или малабсорбция.