Целево изхвърляне на отпадъци

Ние използваме бисквитки, за да развиваме непрекъснато DAZ.online и да го адаптираме все по-добре към вашите нужди. DAZ.online се финансира чрез реклама и за това също са определени бисквитки. Следователно използването на сайта е възможно само със съгласието за използването на бисквитки. Подробности за използването на бисквитките можете да намерите в нашата политика за поверителност.

използването бисквитки

Ние използваме бисквитки, за да подобрим вашето изживяване и да предоставим персонализирано съдържание. Ние се финансираме от реклама, която също се нуждае от бисквитки. Следователно, за да използвате DAZ.online, трябва да се съгласите с използването на бисквитки.

"Жалко! Но DAZ.online не може без бисквитки изцяло, включително защото се финансираме от приходи от реклама. Следователно понастоящем не можете да използвате DAZ.online без това съгласие.

Съжаляваме, но нямате достъп до DAZ.online, без да се съгласите с използването на бисквитки.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 26/2019
  • Целево изхвърляне на отпадъци

физиология

Доброто в гърнето и лошото в крупата - това работи в клетката?

През 1977 г. в еукариотните клетки е описана сложна протеинова структура, която сравнително бързо получава прякора на „клетъчната кофа за боклук“: протеазомата. Това идентифицира втория механизъм за разграждане на излишните макромолекули в клетката след лизозомата и съдържащите се в нея киселинни хидролази, характеризиран през 50-те години. Не само еукариотите имат протеазома, но също така и архебактерии и някои еубактерии. При еукариотите големият „протеинов шредер“ се състои от регулаторна зона и каталитичен център, в който се извършва действителното разграждане.

Изхвърляне на клетъчни отпадъци и важен контролен елемент

Чрез тази строго регламентирана протеолиза могат да се контролират внимателно различни клетъчни процеси (фиг. 2), а дисфункцията на протеазомата, от друга страна, води до моментна промяна в клетъчната хомеостаза. Важен път на сигнала, чийто контрол е изяснен през 90-те години, е пътят NF-κB. NF-kB (ядрен фактор каппа-усилвател на лека верига на активирани В-клетки), като транскрипционен фактор, регулира експресията на гени, които участват, например, при възпалителни процеси, стресови реакции и неспецифични и специфични имунни отговори. В неактивно състояние NF-κB е в комплекс с инхибитора IκB в цитозола. Ако клетката получи сигнал за активиране, например чрез цитокин, IkB киназата фосфорилира инхибитора. След това IκB се полиубиквитинира и се подлага на протеазомно разграждане. В резултат на това NF-кВ се освобождава и може да мигрира в клетъчното ядро, за да контролира експресията на различните целеви гени.

В допълнение към много други процеси на клетъчен контрол, специфичният протеолитичен разпад на туморните супресори и циклините, регулиращи клетъчния цикъл, представляваше особен интерес - в края на краищата това разграждане води до неинхибиран клетъчен растеж и евентуално туморно развитие. Ако протеолизата е нарушена, сигналът за оцеляване на туморните клетки може да бъде изключен. В резултат на това с бортезомиб (Velcade ®), карфилзомиб (Kyprolis ®) и иксазомиб (Ninlaro ®) вече са разработени три различни протеазомни инхибитора, които успешно се използват в туморната терапия.

Целенасочено разграждане на нежелани протеини

Критични аспекти на PROTACs

Ако погледнете принципа на PROTACs, всъщност всичко трябва да работи много просто: Вземете подходящ лиганд за Е3 лигаза и целевият протеин да се разгради и свържете и двете с линкер. Чудодейното оръжие е готово! Или не?

След като PROTAC бъде успешно синтезиран и тестван, всички неизмерими все още не се елиминират. При практическо използване все още може да се появи така нареченият ефект на куката и да намали успеха на PROTAC. Този ефект се проявява чрез образуването на тройния комплекс от Е3 лигаза и целевия протеин със свързващата молекула и в крайна сметка води до звънчеста крива доза-ефект (Фиг. 4). Това се основава на наблюдението, че концентрацията на PROTAC трябва внимателно да се титрира за оптимална ефективност, т.е. за ефективно разграждане на целевия протеин: Ако в клетката има твърде малко PROTAC, не се събират достатъчно целеви протеин и E3 лигаза. Ако концентрацията на PROTAC е твърде висока, лигазата и целевият протеин могат да взаимодействат с химерна молекула, без да се образува тройния комплекс (фиг. 4). Как този проблем се отразява на ситуацията in vivo, трябва да се проверява за всеки отделен случай.

Разработки на PROTAC

Обсъждат се и други видове PROTACs: Homo-PROTACs могат да се използват за идентифициране на E3 лигази като MDM2, IAP и SCF, за които е известно, че са свръхекспресирани при някои тумори и са свързани с повишена хеморезистентност в раковите клетки и лоша клинична прогноза за пациентите контролирани и деградирали. И за да се подобри клетъчното проникване на химерната молекула, лигандите за целевия протеин или за Е3 лигазата са маркирани само с малки химически групи, които са свързани вътреклетъчно. В резултат на това функционалният PROTAC се формира само на мястото на действие.

Заключение

Понастоящем PROTAC са сред най-вълнуващите разработки на наркотици и предлагат възможност за атака на „неуправляемите цели“ в клетка. Разработването на подходящи химерни лекарства обаче не е много лесно и тяхното приложение също може да създаде някои проблеми. Как се държат първите PROTAC при пациенти, ще бъде показано в клиничните проучвания - резултатите се очакват с нетърпение. |

Bondeson DP, Smith BE, Burslem GM et al. Уроци по дизайн на PROTAC от селективно разграждане с промишлена бойна глава. Cell Chem Biol 2018; 25: 78-87

Manasanch EE, Korde N, Zingone A et al. Протеазомата: механизми на биологията и маркери за активност и отговор на лечението при множествен миелом. Leuk Lymphoma 2014; 55: 1707-1714

Moon S, Lee Bra. Химично индуцирана клетъчна протеолиза: Възникваща терапевтична стратегия за нелечими цели. Mol Cells 2018; 41: 933-942

Thibaudeau TA, Smith DM. Практически преглед на протеазомната фармакология. Pharmacol Rev 2019; 71: 170-197

Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, et al. Protacs: химерни молекули, насочени към протеините към кутия комплекс Skp1-Cullin-F за убиквитинация и разграждане. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 8554-8559

Scheepstra M, Hekking KFW, van Hijfte L, Folmer RHA. Бивалентни лиганди за разграждане на протеини при откриване на лекарства. Comput Struct Biotechnol J 2019; 17: 160-176

Schneekloth JS Jr, Fonseca FN, Koldobskiy M et al. Химически генетичен контрол на нивата на протеини: селективно in vivo целенасочено разграждане. J Am Chem Soc 2004; 126: 3748-3754