Целеви терапии за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб
Д-р Анет Юнкер, Вермелскирхен
Двойната комбинация, съдържаща платина, отдавна е стандарт в терапията от първа линия за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). При пациенти с неплоскоклетъчен карцином такава двойна комбинация може да бъде допълнена с моноклонално антитяло бевацизумаб. Поддържащата терапия с инхибитора на тирозин киназата Erlotinib е опция за пациенти, чийто статус на заболяването е непроменен след стандартна химиотерапия на основата на платина. Резултати от проучвания, показващи, че ерлотиниб е толкова ефективен, колкото доцетаксел или пеметрексед при терапия от втора линия на напреднал НДКБЛ, бяха представени на пресконференция на Roche Pharma AG по повод 52-ия конгрес на Германското дружество по пневмология и респираторна медицина е.В.
За съжаление, бронхиалните карциноми често се диагностицират само в напреднал стадий, тъй като много пациенти имат малко симптоми в ранните стадии. Пациентите с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), които вече не могат да бъдат оперирани, обикновено се лекуват с комбинирана химиотерапия на основата на платина (каре 1). Това означава, че те живеят само медиана от 8 до 10 месеца. Разочароващо е, че терапевтичният успех е леко подобрен чрез комбиниране на платиново съединение с трето поколение цитостатично средство в сравнение с комбинация с второ поколение цитостатично средство (каре 1). Добавянето на бевацизумаб към платиносъдържаща комбинирана химиотерапия може да удължи преживяемостта на пациенти с напреднал НДКРБЛ и добро общо здравословно състояние с около два месеца [1].
Каре 1: Комбинирани химиотерапии, съдържащи платина в NSCLC
Комбинация от цисплатин (напр. Cisplatin-Gry®) и друго цитостатично средство трябва да се използва при пациенти с неоперабилен напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (стадий IIIb/IV) и в добро общо състояние. Партньорите в комбинацията са цитостатици от второ поколение като етопозид (напр. Vepesid®), виндезин (Eldisine®), митомицин (напр. Mitomycin Medac®) или ифосфамид (напр. Holoxan®) и цитостатици от трето поколение като гемцитабин (напр. Gemzar®), паклитаксел например Taxol®), Docetaxel (например Taxotere®), Vinorelbin (напр. Navelbine®) или Pemetrexed (Alimta®). В случай на съответни съпътстващи заболявания (сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност), вместо цисплатин може да се използва карбоплатин (напр. Carboplatin Hexal®) [1].
Ефикасност на бевацизумаб при терапия от първа линия
Бевацизумаб (Avastin ®) е одобрен в Европа от 2007 г. в комбинация с платиносъдържаща химиотерапия за първа линия на лечение на пациенти с неоперабилна, напреднала, метастатична или рецидивираща NSCLC, освен ако туморът е предимно сквамозно-клетъчна хистология [2]. Това одобрение се основава на две проучвания фаза III, проучването E4599 от Източната кооперативна онкологична група (ECOG) [3] и проучването AVAiL (Avastin в белите дробове) [4].
В проучването на ECOG с две рамена [3] 878 пациенти с повтарящ се или напреднал стадий IIIB или IV NSCLC са лекувани или с платиносъдържаща химиотерапия (карбоплатин плюс паклитаксел), или с тази химиотерапия и бевацизумаб (15 mg/kg телесно тегло) . Химиотерапията се прилага на всеки 3 седмици в продължение на шест цикъла. Тези, които също са били лекувани с бевацизумаб, са получавали това, докато болестта е прогресирала или докато са се появили непоносими странични ефекти.
Средната обща преживяемост в групата, лекувана само с химиотерапия, е била 10,3 месеца, а в групата, лекувана също с бевацизумаб, 12,3 месеца (съотношение на риска [HR] 0,79, p = 0,003).
Изследователски анализ показа, че пациентите с аденокарцином са имали особено голяма полза от допълнителното лечение с бевацизумаб: те са живели средно 14,2 месеца в сравнение с пациенти с аденокарцином, които са били лекувани само с химиотерапия и медиана 10, Живял 3 месеца (HR 0.69) [5]. Това предполага, че хистологията на тумора оказва значително влияние върху успеха на терапията и времето за оцеляване.
Поносимост към бевацизумаб при практически условия
Поносимостта и ефективността на бевацизумаб в ежедневната практика бяха изследвани, наред с други неща, във фаза IV проучване SAiL (Безопасност на Avastin в белите дробове) [6]. 2212 пациенти с нерезектабилен, локално напреднал, метастатичен или рецидивиращ NSCLC (етап IIIb/IV), различни от плоскоклетъчен карцином, са наети за това проучване. Те са получавали бевацизумаб (7,5 или 15 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици) заедно със стандартна химиотерапия (максимум шест цикъла).
Това проучване потвърждава ефикасността и поносимостта на бевацизумаб, известни от клинични проучвания. Най-честите нежелани реакции на бевацизумаб включват кървене, хипертония, протеинурия, стомашно-чревни перфорации и тромбоемболични събития [6].
Бевацизумаб е ефективен и като поддържаща терапия?
Участниците в проучването SAiL, които са се повлияли от лечението или са имали стабилно заболяване, са били лекувани с монотерапия с бевацизумаб като поддържаща терапия (каре 2) след химиотерапия (плюс бевацизумаб), докато заболяването прогресира или има непоносими странични ефекти настъпили. За тези пациенти, които са получили поне една доза от поддържащо лечение с бевацизумаб (n = 1332), средната обща преживяемост е била 18,8 месеца. По този начин той е по-дълъг, отколкото в общата популация на проучването (n = 2212), при което средната обща преживяемост е 14,6 месеца [7].
Ретроспективен анализ на база данни в САЩ (мрежа от местни онколози) също предполага полза от поддържаща терапия с бевацизумаб: Бяха оценени данните от 403 пациенти с NSCLC, лекувани с първа линия терапия, състояща се от химиотерапия и бевацизумаб. При 154 от тези пациенти лечението с бевацизумаб е продължено до прогресиране на заболяването, а при 249 не. Пациентите, които са получавали поддържаща терапия, са имали по-голяма обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS), отколкото тези, които не са получавали поддържаща терапия с бевацизумаб (OS: 20,9 месеца срещу 10,2 месеца, PFS 10,3 месеца срещу 6,5 месеца) [8].
Въпреки това, ефективността на поддържащата терапия с бевацизумаб все още не е тествана в проспективно, контролирано проучване и бевацизумаб (Avastin ®) не е одобрен за поддържаща терапия [1, 2].
Каре 2: Поддържаща терапия
След завършване на химиотерапия от първа линия - ако тя е отговорила - обикновено има прекъсване в терапията. При много пациенти обаче прогресията на тумора настъпва само след 6 до 8 седмици, понякога с драматично влошаване на общото им състояние. В много случаи терапията от втора линия вече не е възможна. За да се избегне това, се търсят ефективни и добре поносими поддържащи терапии.
Поддържаща терапия с ерлотиниб
Инхибиторът на тирозин киназата Erlotinib (Tarceva ®) е одобрен през 2005 г. за терапия от втора и трета линия на локално напреднал или метастатичен NSCLC. От 2010 г. той е одобрен и за поддържаща терапия при пациенти с локално напреднал или метастатичен NSCLC, чийто статус на заболяването е непроменен след четири цикъла на стандартна химиотерапия от първа линия на платина.
Основата за одобрението на ерлотиниб като поддържаща терапия беше проучването SATURN (Sequential Tarceva в нерезектабилен NSCLC) [9]. В това проучване 889 пациенти, които са постигнали стабилизиране на заболяването или ремисия по време на предишна химиотерапия, базирана на платина, са били рандомизирани и лекувани или с Erlotinib (150 mg/ден), или с плацебо, докато заболяването прогресира или се появят непоносими странични ефекти. Средната преживяемост без прогресия е 12,3 седмици за ерлотиниб и 11,1 седмици за плацебо. Рискът от прогресия е статистически значимо намален с 29% (HR 0.71; p ®) и пеметрексед (Alimta ®), в сравнение с Erlotinib [10]. Участваха 424 пациенти с напреднал NSCLC, при които заболяването прогресира бързо въпреки предишната химиотерапия на базата на платина. Те бяха рандомизирани (1: 1), за да получат или ерлотиниб (150 mg/ден), или една от двете стандартни химиотерапии (според решението на изследващия лекар). Общата преживяемост беше основната крайна точка.
Независимо от прогнозни или прогностично значими параметри като пол, статус на пушене и хистология на тумора, няма разлика между терапиите в общата преживяемост. Нежеланите събития, свързани с терапията, се наблюдават малко по-често при ерлотиниб, отколкото при химиотерапия (58,2% срещу 40,8%), повечето от тях са леки до умерени. Екзантемите и диарията са най-честите наблюдения при ерлотиниб. Въпреки това, значително по-малко сериозни нежелани събития са настъпили при лечение с ерлотиниб, отколкото при доцетаксел и пеметрексед (1% при ерлотиниб срещу 6,6% при химиотерапия).
източник
Прив.-Доз. Д-р мед. Волфганг Шют, Хале-Дьолау, проф. Д-р мед. Мартин Вълк, Касел. Пресконференция „Текуща терапия за NSCLC с Tarceva ®“, Дрезден, 7 април 2011 г., домакин на Roche Pharma AG.
литература
1. Профилактика, диагностика, терапия и последващи грижи при рак на белия дроб. Интердисциплинарна насока S3 на Германското дружество по пневмология и респираторна медицина и Германското онкологично дружество. Пневмология 2010; 64: Suppl 2: e1–164.
2. Специализирана информация Avastin ® (към март 2011 г.).
3. Sandler A, et al. Паклитаксел-карбоплатин самостоятелно или с бевацизумаб за недребноклетъчен рак на белия дроб. N Engl J Med 2006; 355: 2542-50.
4. Reck M, et al. Изпитване фаза III на цисплатин плюс гемцитабин с плацебо или бевацизумаб като терапия от първа линия за несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27: 1227-34.
5. Sandler A, et al. Резултати от лечението чрез туморна хистология в Изследователска група на Източна кооперативна група E4599 на бевацизумаб с паклитаксел/карбоплатин за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. J Thorac Oncol 2010; 5: 1416-23.
6. Crinò L, et al. Безопасност и ефикасност на терапия от първа линия, базирана на бевацизумаб, при напреднал неквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (SAiL, MO19390): проучване фаза 4. Lancet Oncol 2010; 11: 733-40.
7. Laskin J, et al. Окончателни данни за безопасност от пациенти (точки), които са получавали поддържащо (mnt) бевацизумаб (bv) в проучването MO19390 (SAiL): първа линия bv плюс химиотерапия (ct) при напреднал или рецидивиращ недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 8): 143–4 (резюме 428P).
8. Nadler E, et al. Лечение с бевацизумаб до прогресия след химиотерапия: резултати от САЩ мрежа от общностни практики. Онколог 2011; 16: 486-96.
9. Cappuzzo F, et al. Ерлотиниб като поддържащо лечение при напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб: многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано проучване фаза 3. Lancet Oncol 2010; 11: 521-9.
10. Ciuleanu T, et al. Ерлотиниб срещу доцетаксел или пеметрексед като терапия от втора линия при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и лоша прогноза: резултати от ефикасността и безопасността от проучване TITAN фаза III. IASLC-ASTRO-ASCO Чикагски мултидисциплинарен симпозиум по торакална онкология 2010, резюме LBOA5.