BRCA2 мутации наследствен рак sanovar; Централна военна спешна университетска болница Др

BRCA2 мутации наследствен рак на гърдата/яйчниците

Главна информация

brca2

Наследствен синдром на рак на гърдата и яйчниците (HBOC = наследствен синдром на рак на гърдата и яйчниците) се основава на генетично предразположение към развитие на рак и се характеризира с:

● съществуването в семейство на няколко случая на рак на гърдата, яйчниците или и двете форми на рак;

● асоциирането на двата вида рак в едно и също лице;

● рак на гърдата с ранно начало.

Въпреки че повечето случаи на рак на гърдата и яйчниците не се наследяват, около 3-5% от рака на гърдата и 10% от рака на яйчниците са класифицирани като HBOC. Многобройни проучвания показват, че мутациите в гените BRCA1 и BRCA2, които засягат зародишната линия, са отговорни за по-голямата част от наследствения рак на гърдата и яйчниците.

BRCA1 (ген на рак на гърдата 1) и BRCA2 (ген на рак на гърдата 2) са туморни супресорни гени, които кодират протеини, участващи в процесите на възстановяване на ДНК. Съобщени са над 1200 мутации в гена BRCA1 и повече от 1300 мутации в гена BRCA2. Въпреки че хората с HBOC наследяват дефектен алел BRCA1 или BRCA2 от единия родител, те имат втори функционален алел; ако вторият алел също стане нефункционален, неопластичният процес се развива чрез натрупване на допълнителни мутации. Изчислено е, че разпространението на BRCA мутациите в общата популация е 1/300 - 1/800. В популации, основани от малка родова група, някои BRCA1 или BRCA2 мутации могат да се появят по-често и се наричат ​​„основни мутации“. Този тип мутации са идентифицирани предимно при ашкенази (източноевропейски) евреи, френски канадци и исландци.

BRCA1 и BRCA2 гени

BRCA ген 1 разположен на хромозома 17q21 се състои от 22 екзона и кодира протеин от 1863 аминокиселини. BRCA1 протеинът е ядрен фосфопротеин с важна роля за поддържане на геномната стабилност и потискане на тумора; заедно с други туморни супресорни протеини или с роля в предаването на клетъчния сигнал, той образува комплекс с множество субединици, наречен BASC (свързан с BRCA1 комплекс за наблюдение на генома); той също е свързан с РНК полимераза II, като по този начин се намесва в транскрипцията, двуверижното възстановяване на ДНК, както и в рекомбинацията.

Геновите мутации BRCA1, които водят до грешки в репликацията на ДНК и неконтролирана пролиферация на епителни клетки, са отговорни за приблизително 40% от случаите на наследствен рак на гърдата и повече от 80% от случаите на наследствен рак на гърдата и яйчниците. Алтернативното сплайсинг играе роля в модулирането на молекулярната локализация и нормалното функциониране на гена BRCA1. Описани са няколко варианта на транскрипционни продукти, някои от които са свързани с болестотворни мутации. Идентифициран е и псевдоген, разположен също на хромозома 17. В литературата е уточнено, че тази област на хромозома 17 съдържа двойно дублиране (YBRCA1), приблизително 30kb, което води до появата на 2 копия на екзони 1 и 2 на BRCA1, на екзони 1 и 3 на съседния ген, наречен 1A1-3B, както и на интергенен регион от 295 bp. Последователността показа, че тези дублиращи се екзони са необработени псевдогени.

Тези констатации могат не само да усложнят анализа на мутациите на BRCA1, но също така могат да имат последици за нормалната или ненормална регулация на транскрипцията, транслацията и функцията на BRCA1.

Геновите мутации BRCA1 се характеризират с преждевременната поява на STOP кодони в рамката за четене (отворено четене, рамка, ORF), като полученият продукт е пресечен протеин. Най-често срещаните мутации са 185delAG (c.68_69del AG) и 5385insC (c.5266dupC), присъстващи в процент от 1%, съответно 0,15% при евреите от Ашкенази. Идентифицирани са хиляди носители на делеция 185delAG, което причинява появата на STOP кодона при аминокиселина 39 в протеиновата последователност. Подобна мутация е 188del11 (c.71_81del), която променя рамката за четене в екзон 3 (при кодони 39 и 36), което също води до пресечен протеин.

Друг характерен елемент на гена BRCA1 са повтарящите се Alu последователности. Установени са 45 генетични пренареждания, които включват делеции и дублирания в един или повече екзони. Човешкият геном съдържа над 1 милион копия на Alu елементи (един елемент на всеки 5kb), които очевидно медиират хромозомни пренареждания и хомоложна рекомбинация, което води до дублиране, обръщане или заличаване. Приблизително 41,5% от интронните последователности на гена BRCA1 са съставени от Alu елементи, често разглеждани като генетични фактори на нестабилност.

Въпреки че присъстват много повтарящи се елементи, пренареждането е по-рядко BRCA2 ген, разположен на хромозома 13q12-q13; рамката за четене започва от нуклеотид 229 и кодира 390 kDa протеин. Генът има 27 екзона, като най-големият екзон е, както в случая с гена BRCA1, екзон 11. Инициирането на транслацията се извършва в екзон 2, като генът е много богат на AT нуклеотиди. BRCA2 функционира и като протеин за възстановяване на ДНК чрез взаимодействие с RAD 51 (туморен супресор). Чрез изследване на посттранслационни промени в BRCA2 беше установено, че протеинът е хиперфосфорилиран от Поло-подобна киназа 1 (PLK1) в метафаза и дефосфорилиран, когато клетката излезе от метафазата и влезе в интерфейса. RAD 51 взаимодейства със С-крайния домейн на BRCA (BRCT), уникална аминокиселинна последователност, която се повтаря 8 пъти в централната област на BRCA2. Премахването на този регион води до инхибиране на апоптозата (BRCT участва в апоптозата чрез каспаза). Повечето мутации са промени в рамката на четене и безсмислени мутации, намиращи се в екзон 11, като най-честата е мутацията 6174delT, открита с честота приблизително 1% в еврейското население на Ашкенази.

на мутациите BRCA1 и BRCA2, дефинирани като вероятността от развитие на рак, когато мутация е налице, е променлива и вероятно се влияе от етническа принадлежност, възраст, вид рак.

Таблицата по-долу показва кумулативния риск от рак на гърдата, по десетилетие от живота, при жени с BRCA1 или BRCA2 мутации от високорискови семейства: