Болест на Паркинсон: L-Dopa остава най-ефективната терапия

Болест на Паркинсон: L - допата все още е най-ефективната терапия

Обобщение

Повече от 50 години след въвеждането му в клиничната практика, L - Dopa остава най-ефективната терапия за болестта на Паркинсон, спрямо която трябва да се измерват всички други лекарства на Паркинсон. Двата доклада за случая демонстрират добрата ефективност и проблемите на няколкогодишната терапия с L - Dopa. Причините за тези проблеми се крият във фармакокинетиката на L - Dopa в комбинация с нарастващата загуба на нигростриални допаминергични неврони с напредването на заболяването. Има надежда обаче, че новите галенични форми на L - Dopa могат да намалят тези проблеми. Един от тези препарати е на път да стартира, други в момента се изследват в клинични проучвания.

Резюме

Повече от 50 години след въвеждането му в клиничната практика, L-dopa все още е най-ефективната терапия за болестта на Паркинсон и златният стандарт за всички други лекарства. В тази статия се използват два случая за илюстриране на добрата клинична ефикасност, както и дългосрочните усложнения на терапията с L - dopa. Причината за тези проблеми са фармакокинетиката на L - допа в комбинация с прогресивната загуба на нигростриатални допаминергични неврони в хода на заболяването. Новите формулировки на L - допа дават надежда за подобряване на тези усложнения. Една от тях скоро ще бъде достъпна за клинична употреба, докато други се тестват в текущи клинични изпитвания.

Въведение

55-годишнината от първото описание на ефективността на L-Dopa при болестта на Паркинсон. През 1960 г. О. Hornykiewicz, заедно с Ehringer, описва масивната загуба на допамин в стриатума (опашкото ядро и путамен) на пациентите с Паркинсон и въз основа на това откритие предлага лечение на болестта с L - Dopa, предшественик на допамина. Заедно с W. Birkmayer, пациентите на Паркинсон получиха L - Dopa i. v. и понякога драматичните подобрения, публикувани през 1961 г. И двете открития са направени във Виена и не само доведоха до голямо национално внимание с частично ентусиазирани репортажи в местните медии, но и срещнаха голям международен интерес.

Шведът А. Карлсон и неговата изследователска група по-рано са открили, че допаминът е независим предавател в мозъка и са описали високата му концентрация в стриатума, изчерпването на запасите на допамин от резерпин и попълване от L-Dopa. Хорникевич, Биркмайер и Карлсон са били номинирани за Нобелова награда няколко пъти за своите открития, въпреки че само Карлсон я е получил през 2000 г. Тези открития са един от най-добрите примери за успешното прилагане на констатации от основни изследвания в клиничната терапия на неврологично заболяване.

L - Dopa терапията намира общо признание и широко приложение само след като ефективността на високите орални дози е описана от Cotzias в САЩ (1967), тъй като интравенозната терапия е клинично трудна за практикуване. Описанието на усилването на ефекта на L - Dopa от инхибитора на декарбоксилазата бензеразид от Birkmayer et al. Mentasti (1967). Тази комбинация намалява разграждането на L - Dopa в периферията, което означава, че пероралната доза L - Dopa може да бъде намалена и страничните ефекти могат да бъдат намалени.

Оттогава L-Dopa се използва само в комбинация с инхибитор на декарбоксилазата (бензеразид в Madopar®; карбидопа в Sinemet® или Nacom®). (Когато „терапия с L-Dopa“ е спомената по-долу, винаги се има предвид комбинацията от L-Dopa + инхибитор на декарбоксилазата!)

Оттогава терапията с L - Dopa се счита за най-ефективното лечение на болестта на Паркинсон и „златният стандарт“, спрямо който трябва да се измерват всички останали лекарства.

Въпреки отличния ефект на L - Dopa върху основните симптоми на заболяването, скоро стана ясно, че тази терапия също има своите проблеми и ограничения. Приемът му за по-дълъг период от време може да доведе до така наречения L-Dopa дългосрочен синдром, колебания в подвижността в зависимост от приема на лекарството ("износване") или - независимо от приема на лекарството ("включване-изключване"), особено при по-млади пациенти - водят до нощни и сутрешни „изключвания“ и прекомерни движения (дискинезия). Поради това през годините в терапията са въведени редица други лекарства, някои от които увеличават или удължават L-Dopa ефекта (МАО-В инхибитори, COMT инхибитори) или ефекта на допамина върху допаминовите рецептори имитират (допаминови агонисти). Преди всичко, тези терапии могат до известна степен да подобрят колебанията в ефектите на терапията с L-Dopa. Комбинацията от различни лекарства също позволява да се намали дозата на L - Dopa и в много случаи може да намали дискинезиите.

Доклад за случая 1

През 2010 г. тогавашната 47-годишна пациентка за първи път забелязва, че влачи левия си крак, а пръстите на краката са спазми отляво. Приблизително по същото време майка й се разболява тежко и умира шест месеца по-късно, което кара пациента да се чувства депресиран. Малко след това се забелязва, че лявата ръка не се люлее правилно при ходене и че има известно забавяне на движенията на пръстите. Поради тази причина за първи път е проведено неврологично изследване, което разкрива подозрението за болестта на Паркинсон. Диагнозата беше потвърдена чрез изследване DAT-SPECT (допаминов транспортер SPECT), което предостави доказателства за дегенерация отдясно на допаминергични нервни окончания, особено в путамена. Ядрено-магнитен резонанс на черепа беше нормален.

След това беше използван допаминовият агонист прамипексол ret. (Sifrol retard®) се предписва в бавно нарастващи дози до 1,05 mg/ден. Г-жа О. забеляза леко подобрение в сръчността и получи физиотерапия за болка в лявото рамо. Симптомите в левия крак не се променят.

В средата на 2011 г. г-жа О. съобщи, че лявата й ръка временно трепере по време на почивка. Неврологичният преглед показва лека хипомимия, както и леки леви твърдо-хипокинетични симптоми на Паркинсон.

След по-внимателно разпитване, г-жа О. заяви, че както голямата леля по майчина линия, така и дядото по бащина линия са имали болестта на Паркинсон. Прамипексолът ret. Дозата беше зададена на 2,1 mg ret/ден. се увеличи и симптомите се подобриха задоволително за половин година.

До края на 2012 г., поради повторно увеличаване на симптомите, Прамипексол беше възстановен. е увеличен до 3,15 mg/ден, а МАО-В инхибиторът разагилин (Azilect®) също е въведен в терапията. Тъй като това вече не беше достатъчно, L - Dopa беше предписана за първи път в този момент - около 2 години след поставяне на диагнозата. С 3 пъти по 100/25 mg/ден се постига значително подобрение на мускулната скованост и треперене.

Поради тежък остеоартрит на коляното, ходенето беше толкова нарушено, че през май 2014 г. трябваше да се имплантира протеза на колянната става. Имаше усложнения поради локална инфекция на импланта. Следователно пациентът трябваше да бъде опериран общо четири пъти и можеше да се движи само в инвалидна количка в продължение на месеци.

Тъй като под 3,15 mg прамипексол рет/ден има силна тенденция да се играят компютърни игри през нощта и това е свързано с намаляване на съня до четири часа в някои случаи, дозата трябва да се намали отново.

Приблизително по същото време имаше нарастващи колебания с фазите включване и изключване. В извънфазите, които бяха особено изразени в часовете след обяд, често се появяваха болезнени крампи в левите пръсти. Трудно беше да стана от седене. Когато се опитваше да си тръгне, г-жа О. се „заби“ в пода. Тя можеше да ходи само на малки, тройни стъпки и имаше силна тенденция да се дърпа напред. На практика нямаше симптоми на Паркинсон във фазите на включване.

Тъй като ефектът на L-Dopa все повече се съкращава, пациентката сама увеличава дозата до 5 пъти по 200/50 mg дневно. След по-нататъшно ескалиране на терапията до комбинация от 4 пъти L-допа 150 mg/карбидопа 37,5 mg/ентакапон 200 mg (Stalevo150®) плюс 4 пъти 100/25 mg L-допа/ден, пациентът става все по-дискинетичен. Във фазите на настроението настроението беше хипоманиачно и пациентът се чувстваше превъзбуден и силно задвижван, за да изпадне в тежка депресия малко след това във фазата на изключване.

Изключените фази бяха по-изразени при тази терапия, отколкото преди! Поради това лекарството отново беше намалено до терапия с L-Dopa от 4 пъти по 200 mg/ден и 25 mg от атипичния невролептичен кветиапин (Seroquel®) бяха въведени в терапията вечер. Това доведе до ясно подобрение на цялостната ситуация за период от няколко месеца. Четири месеца по-късно обаче извънфазите се увеличават отново значително и възлизат общо на 6 часа на ден. Допълнителното приложение на ентакапон (Comtan®) доведе до удължаване на фазите и до „по-нежен” спад в мобилността, така че пациентът беше относително доволен от състоянието си.

Пет месеца по-късно обаче тя развива тежка диария (често срещан страничен ефект на инхибиторите на COMT), която спира след пауза на ентакапон и се появява отново веднага след приема му отново. Следователно Ентакапоне трябваше да бъде прекратен завинаги, което отново доведе до сериозно влошаване на симптомите на Паркинсон.

Г-жа О. можеше да се движи добре само в продължение на четири часа през деня и нейните двигателни умения също бяха много лоши през нощта. Следователно опит за терапия е започнат в края на 2015 г. с инхибитор COMT толкапон (Tasmar®) 3 пъти по 100 mg дневно. Лечението с толкапон изисква да се правят кръвни тестове на всеки две седмици, за да се проверят стойностите на черния дроб! Толкапон доведе до значително подобрение на двигателните умения както през деня, така и през нощта, така че едва около обяд имаше двучасов период на почивка, в който г-жа О. беше толкова гъвкава, че можеше да ходи без помощ.

Това подобрено състояние се запазва досега и редовните чернодробни тестове са в ред. The текущата настройка на наркотиците е последна: L-Dopa 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) дневно; L-Dopa LT: 1 - 1 - 1 - 0 дневно; Разагилин 1 mg: 1 сутрин; Толкапон 100 mg: 1 - 1 - 1 - 0 дневно; Прамипексол рет. 1,05 mg: 1 сутрин; Кветиапин 25 mg: 2 вечер. По принцип пациентът също ще има индикация за дълбока мозъчна стимулация.

Доклад за случая 2

През 2006 г. тогавашният 70-годишен пациент, г-н Л., за първи път отиде в неврологично амбулаторно отделение поради тремор в дясната ръка, който беше в покой от две години. В допълнение към умерения тремор в покой, имаше и лека строгост и намалено движение на дясната ръка при ходене. В противен случай неврологичният преглед е нормален, по-специално няма данни за бради- или хипокинеза. Г-н Л. беше в много добро общо състояние и изглеждаше биологично по-млад. При изследване на допаминов транспортер в SPECT, подозрението за допаминергична лезия в стриатума беше потвърдено и пациентът беше поставен предимно върху МАО-В инхибитора разагилин. Тъй като треморът не се подобрява при тази терапия, допаминовият агонист прамипексол ret. предписани и увеличени до доза от 2,1 mg/ден. Това лечение също не доведе до намаляване на тремора.

В противен случай г-н Л. не се чувстваше нарушен. Прамипексол рет. след това е прекратено и пациентът е преминал към Budipin (Parkinsan®), (антихолинергично и антиглутаматергично вещество с добър ефект върху тремора) в доза предимно 3 пъти по 10 mg/ден. Тъй като Будипин може да доведе до удължаване на Qt и следователно предписването е възможно само при редовно наблюдение на ЕКГ, Qtc времето беше внимателно наблюдавано.

В края на 2008 г. пациентът описва приблизително 25% подобрение на тремора; по това време дозата на будипин е била 20 mg 3 пъти на ден. В допълнение към периодично треперене в покой в дясната ръка, неврологичният преглед също показва умерена ригидност вдясно, леко забавяне на подвижността на пръстите от двете страни, намаляване на движенията от двете страни и ниска хипомимия. Съобщава се и за повишено слюноотделяне.

През 2010 г. се появиха ангинални оплаквания. Установено е, че причината е коронарната болест на сърцето, поради което през юли 2010 г. трябваше да се извърши байпасна операция. Будипин вече е спрян няколко месеца по-рано поради сърдечните му странични ефекти и незадоволителен ефект върху тремора и е започнала терапия с L-Dopa 3 пъти по 100/25 mg/ден. Г-н Л. отчете леко подобрение на тремора, но след операцията отново имаше относително ясно нарастване на тремора, което сега се прояви като груб тремор в покой и задържане. В резултат на това пациентът е бил с по-сериозни увреждания, особено по време на хранене, но и при други дейности, докато другите симптоми на Паркинсон не са се влошили. Следователно, през ноември 2010 г., L-Dopa се увеличава до 3 пъти по 200/50 mg дневно. Терапията с разагилин е продължена от 2006 г. насам. При тази настройка имаше относително ясно и задоволително подобрение на тремора за пациента, което се случваше само периодично, особено когато пациентът беше развълнуван.

Това подобрение продължава и досега. С изключение на ниската твърдост от двете страни, намаленото махане на ръката вдясно и леко сгънатата позиция, не се забелязват други симптоми на Паркинсон.

Тъй като продължителността на отделните дози L - Dopa е малко по-малка, дозата се увеличава от 3 пъти на 4 пъти на ден и до дневна доза от 700 mg L - Dopa през 2016 г., като по този начин се намаляват дозовите интервали от 5 на 4 часа. Дори при тази доза няма странични ефекти. С тази нагласа, сега 80-годишният пациент е напълно подвижен и активен и по никакъв начин не е нарушен в многобройните си ежедневни дейности.

Последната терапия на Паркинсон: Madopar® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® веднъж сутрин.

Коментирайте докладите по случая

случай 1 обикновено илюстрира относително бързите усложнения на терапията с L-Dopa при пациент с ранно начало на заболяването. Положителната фамилна анамнеза както по майчина, така и по бащина линия е забележима, което показва вероятна генетична причина или предразположение (вероятно рецесивно наследство, съмнителна паркова мутация). Първично лечение с допаминов агонист прамипексол ret. беше достатъчно ефективен само за сравнително кратък период от време и в по-високи дози доведе до нарушение на контрола на импулсите с нощно пристрастяване към компютърни хазартни игри, така че терапията с L-dopa трябваше да започне две години след началото на заболяването. При относително висока доза в комбинация с инхибитора на COMT ентакапон, тежка дискинезия, от една страна, и психиатрични проблеми с промени в настроението между хипоманично и депресивно, които са били корелирани с моторни колебания, от друга страна. Съвсем наскоро беше постигната донякъде задоволителна настройка при вече 53-годишен пациент с намалена доза L-dopa в комбинация с инхибитора на COMT толкапон и ниска доза атипичен невролептичен кветиапин.

Случай 2 описва пациент с доброкачествено протичащо тремор с доминираща болест на Паркинсон, което се е появило едва в напреднала възраст. Лечение с разагилин и прамипексол рет. не е бил достатъчно ефективен. Дори с препарата Будипин, който е особено ефективен срещу треперене, може да се постигне само временно подобрение. Само с по-висока доза L - Dopa в комбинация с разагилин се постига задоволителна за постигнатите години. В ретроспекция би имало смисъл терапията да започне предимно с L-Dopa. Това вероятно не е опитвано предимно поради оскъдното забавяне на движението и факта, че треморът често не реагира добре на L - Dopa. Въпреки многогодишната терапия с L-Dopa, няма дългосрочни усложнения като големи колебания или дискинезия.

дискусия

Усложненията на терапията с L-dopa, описани в първия доклад за случая, се наричат дългосрочен синдром на L-dopa. В голяма степен тези проблеми са причинени от колебания в плазмените нива поради непрекъснато изпразване на стомаха, фактът, че L-dopa се абсорбира само в дванадесетопръстника и горната част на йеюнума и краткият полуживот на L-dopa.

Тези колебания в концентрацията на L - Dopa в плазмата водят до пулсиращи колебания в поглъщането на L - Dopa в мозъка и по този начин до колебания в освобождаването на допамин в стриатума, тъй като колебанията на допамина вече не могат да бъдат буферирани поради нарастващата допаминергична дегенерация. Неравномерната и пулсовидна стимулация на допаминовите рецептори в стриатума причинява флуктуации и дискинезия (фиг. 1 и 2).

Следователно целта на лекарствената терапия за болестта на Паркинсон на този етап е да се стреми към възможно най-равномерно и продължително стимулиране на допаминовите рецептори.

Лечение през устата с L-Dopa - възможни объркващи фактори. (С любезното съдействие на Австрийското общество за Паркинсон)