Бисфенол A Ендокринни разрушителни ефекти върху млечната жлеза - PDF безплатно изтегляне
Хамбургски университет за приложни науки Факултет по природни науки Курс по екотрофология Бисфенол А: Ендокринен разрушаващ ефект върху млечната жлеза Бакалавърска теза Изпратено от: Leonard Laurence Контролиращ изпитващ: проф. мед. ветеринар. Катарина Риен Втори изпитващ: проф. Д-р Michael Häusler Ден на подаване: 13 март 2015 г.
Съдържание Списък на съкращенията. III Списък на таблици. IV Списък на фигурите. IV 1 Въведение. 1 2 Ендокринната система и ендокринните разрушители. 2 2.1 Ефектът на хормоните върху рецепторите. 4 2.2 Ендокринни активни вещества. 5 2.3 Ксеноестрогени. 7 2.4 Влияние на BPA върху развитието на млечната жлеза. 8 2.4.1 Млечната жлеза. 8 2.4.2 Структура на млечната жлеза. 8 2.4.3 Развитие на млечната жлеза. 9 3 Бисфенол А. 9 3.1 Използване и производство. 10 3.2 Ендокринни ефекти на бисфенол А в организма. 11 3.3 Метаболизъм и абсорбция. 12 3.4 Пътища на експозиция. 14 3.4.1 Излагане на диета. 14 3.4.2 Нехранителна експозиция. 16 3.5 Вътрешна експозиция. 17 3.5.1 BPA в урината. 17 3.5.2 BPA в серум и тъкан. 18 3.6 Оценка на риска от EFSA. 19 I.
4 Изисквания към Регламент (ЕО) 1935/2004 за материали, допринасящи за храните. 20 5 Методология. 21 6 резултата. 23 6.1 Експресия на гени. 23 6.2 Морфология. 30 7 Дискусия. 31 8 Заключение. 32 Резюме. 34 резюме. 36 Библиография. 37 Списък на правните източници. 46 декларация. 47 II
Списък на съкращенията BMD BPA EFSA ER KG LMK = подход на референтна доза = бисфенол A = европейски орган за безопасност на храните = естрогенен рецептор = телесно тегло = материали за контакт с храни NOAE L = Няма наблюдавано ниво на неблагоприятни ефекти TDI WHO WoE XE = допустим дневен прием = Световната здравна организация = тегло доказателства = ксеноестрогени III
Списък на таблици Таблица 1: Вътрешно излагане на населението на BPA, измерено чрез BPA в урината. 18 Таблица 2: Общ преглед на резултатите от търсенето на изследване на плодове, изложени на бисфенол-А. 22 Таблица 3: Преглед на резултатите от проучването за пренатално излагане на BPA по отношение на развитието на млечната жлеза. 25 Списък на фигурите Фигура 1: Ендокринни жлези при хора (Fritsch, Kühnel, 2009). 4 Фигура 2: Структура на млечната жлеза (Keck et al., 2002). 8 Фигура 3: Бисфенол А, химична структура (въз основа на Witten, 2014). 9 Фигура 4: Разлика в метаболизма на бисфенол А: хора/маймуни и гризачи (въз основа на Taylor et al., 2011). 14 IV
Фигура 1: Ендокринни жлези при хора (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 Ефектът на хормоните върху рецепторите Хормоните действат чрез специални протеини, така наречените рецептори, върху чувствителните към хормони клетки, към които те се свързват с висока специфичност и афинитет. Поради високия афинитет на взаимодействието, клетките реагират дори на много ниски концентрации на хормони. Срещата на хормоните и рецепторите може да се осъществи извънклетъчно, в цитозола или в ядрото. Комплексът хормон-рецептор предизвиква промяна в конформацията, което води до реакция. Резултатните реакции на хормоно-рецепторния комплекс в клетката са разнообразни (Nelson, Cox, 2011, p. 1191 1192). Някои хормони могат да дифузират през плазмената мембрана и да взаимодействат със специфични рецептори в клетката. Тези рецептори се наричат вътреклетъчни или също ядрени рецептори. Стероидните хормони, хормоните на щитовидната жлеза, витамин А и витамин D имат специално място. Те причиняват промяна в генната експресия. Механизмът на действие 4
2.4 Влияние на BPA върху развитието на млечната жлеза 2.4.1 Млечната жлеза Лактацията при бозайниците дава възможност за поглъщане на храна и оцеляване на потомството. Ако млечната жлеза не е във фаза на кърмене, тя се нарича гърда в покой. По време на бременност и след стимулация от новороденото гърдата се поставя в активно състояние на лактация. И двете състояния се различават хистологично едно от друго поради различни нива на хормонална стимулация. Мъжките бозайници също имат млечна жлеза, която обаче остава рудиментарна поради липса на хормони (Keck et al., 2002). 2.4.2 Структура на млечната жлеза Морфологично млечната жлеза се състои от жлезисти структури със секреторни клетки (алвеоли) и съответните изходи (дуктули). Тези функционални единици се свързват с по-големи канали (Ducti Lactiferi). Всяка алвеола е заобиколена от мрежа от капиляри и миоепителни елементи и е вградена в съединителна и мастна тъкан (за морфологията на млечната жлеза вж. Фиг. 2) (Keck et al., 2002). Фигура 2: Структура на млечната жлеза (Keck et al., 2002) 8
Представят стрес за плода (на фиг. 4 може да се сравни различният метаболизъм на BPA между гризачи и хора). Въпреки разликите в метаболизма и разположението на BPA между гризачи и примати, вътрешното излагане на несвързан BPA е сравнително сходно, така че не е необходима фармакокинетична корекция, за да се вземат предвид токсикокинетичните различия (FAO/WHO, 2011). Трябва да се има предвид и начинът на експозиция. Ако BPA се приема през устата, той може бързо да се разгради в черния дроб чрез така наречения ефект на първо преминаване (Taylor et al., 2011). Все още има несигурност в изследванията по отношение на други пътища на усвояване. Дермално погълнатият BPA заобикаля ефекта на първо преминаване, а проучвания с дермална експозиция показват повишена циркулация на неконюгиран BPA в кръвния серум. Това беше напр. наблюдавани в проучвания с дермална експозиция чрез касови бележки (Taylor et al., 2013; вж. раздел 3.4.2 за допълнителна информация относно експозицията през кожата). В проучване in vivo, когато се прилага BPA, е установено пропорционално увеличение на дела на BPA в серума и урината (Taylor et al., 2011). 13
Фигура 4: Разлика в метаболизма на бисфенол А: хора/маймуни и гризачи (въз основа на Taylor et al., 2011) 3.4 Пътища на излагане 3.4.1 Излагане, свързано с диетата Когато храната се поглъща през устата, BPA се абсорбира главно чрез ефекта на първо преминаване в превръща се в свързан (не нарушаващ ендокринната система) BPA в черния дроб (Völkel, Bittner, Dekant, 2005) Възможно е BPA, абсорбирано през устната лигавица, да заобиколи ефекта на първо преминаване и да влезе в кръвта (Mathias et al., 2010). EFSA оценява експозицията на храни като най-големият източник на произход на BPA. Малките деца се считат за групата с най-висок хранителен прием на BPA. Смята се, че те приемат 0,875 μg на килограм телесно тегло на ден, а възрастните приемат около 0,388 μg на килограм телесно тегло на ден (EFSA, 2015). Причината за усвояването на BPA от храната е прехвърлянето на BPA от материали, които са в контакт с храни (LMK). През 14
Таблица 1: Вътрешно излагане на населението на BPA, измерено чрез BPA в урината Проучване N Becker et al., 2009 Koch et al., 2012 Колектив/възраст/тип проба/държава 599 деца/3 14 години/сутрин урина/Германия 600 ученици/20 29 години/24 часа събиране на урина/Германия 104 деца/6 8 години/сутрешна урина/Германия Sonnenberg et al., 2012 NWG в μg/l% N> NWG GM μg/l 95P в μg/l 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 жени/29-49Г/сутрешна урина/Германия 0,1 100 2,1 8,4 Калафат и др., 2005 185 мъже /> 18 години/спонтанна урина/САЩ 0,1 96 1,12 не е посочено Kim et al., 2003 Nahar et al., 2012 50 50 30 мъже /> 18 години/спонтанна урина/корейски жени /> 18 години// спонтанна урина/корейски момичета/10 13Y/спонтанна урина/Египет 0,28 0,28 0, 4 ка n/a 90 2,82 2,76 0,89 n.a. n/a n/a 30 момичета/10 13 години/спонтанно уриниране/град Египет 0,4 68 0,79 н.а. N = брой субекти; NWG = граница на откриване; GM = средна геометрична стойност; 95P = 95-и персентил; J = години; n/a = няма информация 3.5.2 BPA в серума и тъканите Друг метод за откриване на вътрешното излагане на хората на BPA е измерването на нивото на BPA в серума. Повечето изследвания идват на 18
Тези параметри могат да позволят да се направят заключения относно ефектите на BPA върху развитието и растежа на млечната жлеза. Таблица 2: Преглед на резултатите от търсенето на изследване на бисфенол А, изложени на плодове База данни Ключови думи Резултат Търсене Съответни проучвания Дубликати Публикуван пренатален ИЛИ 18 10 0 перинатален ИЛИ Филтър: фетален И Абстракт/Заглавие бисфенол И млечна жлеза A Изследвания през последните 5 години Наука пренатален ИЛИ 9 5 5 Директна бременност ИЛИ Филтър: фетален И Тема: бисфенол И млечна жлеза Изследвания от последните 5 години 22
(Vandenberg et al., 2013; Tharp et al., 2012). В друго проучване експресията на естрогенните рецептори първоначално е била значително намалена 50 дни след раждането в сравнение с контролната група. Въпреки това, той беше значително увеличен след 100 дни. Експресията на Ki67 се увеличава значително при пренатална доза от 25 μg/kg в сравнение с контролната група, но не и при 250 μg/kg (Vandenberg et al., 2012). Експресията на пролактиновия рецептор беше значително намалена с по-малко хистологично наблюдавана диференциация на дукталните клетки (Kass et al., 2012). Наблюдава се значително увеличение на експресията на растежен хормон. Това беше придружено от значително увеличаване на клетъчната пролиферация (Betancourt et al., 2010). Експресията на прогестероновия рецептор е значително увеличена в едно проучване в сравнение с контролната група. Експресията на прогестероновия рецептор се увеличава с увеличаване на количеството на дозата (Ayyanan et al., 2012). В друго проучване експресията на прогестерон е значително намалена при 50-дневни животни, но отново се увеличава след 100 дни (Betancourt et al., 2010 24
Таблица 3 Преглед на резултатите от проучването за пренатално излагане на BPA по отношение на развитието на млечната жлеза. ET = ембрионален ден; PNT = ден след раждането; G = бисфенол А група; F1 = потомство; ST = ден на бременността, sig = значим, ако p