Билирубин повишава инсулиновата чувствителност чрез регулиране на метаболизма на холестерола и нивата в кръвта
Теми
Тази статия е актуализирана
Резюме
Въведение
Затлъстяването е достигнало епидемични размери в световен мащаб и най-малко 2,8 милиона души умират всяка година от наднормено тегло или затлъстяване (СЗО). Затлъстяването е и най-важният рисков фактор за инсулинова резистентност, сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2 (T2DM) 1. Пациентите с T2DM обикновено са хипергликемични и страдат от усложнения като хипертония, инсулт, атеросклероза и рак 2. Очаква се стратегиите за намаляване на затлъстяването да намалят смъртността и да подобрят качеството на живот на засегнатите.
Ние показахме, че системното приложение на билирубин повишава инсулиновата чувствителност чрез потискане на стреса и спешното възпаление при DIO 35 мишки. Сега разширихме тези наблюдения и изследвахме дали билирубинът регулира липидния метаболизъм, както при пациенти с болестта на Gilbert 34 и дали билирубинът регулира серумните нива на адипокин при DIO мишки. Също така оценихме дългосрочните ефекти на лечението с билирубин върху липидния метаболизъм и нивата на адипокин 7 седмици след спиране на лечението с билирубин.
Резултати
Прилагането на билирубин намалява телесното тегло и подобрява инсулиновата резистентност при DIO мишки
Таблица в пълен размер
( в ) Чернодробно тегло на мишки DIO + BR, DIO + V и CHOW. ( б ) Тегло на епидидимална мазнина при DIO + BR, DIO + V и CHOW мишки. ( срещу ) Фракции от вакуолната област в черния дроб на мишки DIO + BR, DIO + V или CHOW. ( д ) Диаметри на липидните мехурчета (µm) на епидидимни адипоцити от DIO + BR, DIO + V или CHOW. ( д ) Представителни микроснимки на H&E оцветяване на чернодробни и мастни тъканни секции на DIO + BR, DIO + V и CHOW мишки. Мащабна лента = 200 µm. Най-малко 3 мишки бяха анализирани във всяка група; * стр
Нива на серумен TC ( в ), LDL ( б ), HDL ( срещу ), TG ( д ), лептин ( д ), адипонектин ( е ), общ билирубин ( ж ) и директен билирубин ( з ) при DIO + BR, DIO + V или CHOW мишки се измерват в серум веднага след края на лечението с билирубин. Всяка група съдържа 3-4 мишки; Данните са средно ± стандартно отклонение; *** стр
Относителна експресия на mRNA на инсулиновия рецептор (Insr) ( в ), SREBP-1 ( б ), Fasn ( срещу ) и ACC ( д ) в черен дроб на мишка от DIO + BR, DIO + V и CHOW, измерено чрез RT-PCR анализ. Стойностите представляват относителната експресия на целевия ген спрямо експресията на ендогенния контрол. ( д ) Експресия на PPARy и C/EBPa протеини, определени в черния дроб от DIO + BR, DIO + V и CHOW мишки чрез Western blot анализ. Геловете се пускат при същите експериментални условия и се показват изрязаните петна. ( е ) Относителна експресия на PPARγ и ( ж ) Контрол на C/EBPα спрямо глицералдехид 3-фосфат дехидрогеназа (GAPDH) (софтуер NIH ImageJ). Анализирани са проби от 3 отделни мишки. Данните са средно ± стандартно отклонение; *** стр
( в ) Телесно тегло на мишки DIO + BR, DIO + V и CHOW по време на 9-седмичния експеримент. ( б ) Серумни нива на глюкоза при DIO + BR, DIO + V и CHOW мишки по време на 9-седмичния експеримент. Тегло на черния дроб ( срещу ) и епидидимална мазнина ( д ) измерена 7 седмици след края на лечението. ( д ) (вляво) GTT на DIO мишки, измерен 7 седмици след края на лечението; (вдясно) стойностите на площта под кривата над базовата линия; ( е ) Мишка ITT DIO (вляво), измерена 7 седмици след края на лечението; (вдясно) стойностите на обратната площ над кривата под базовата линия. Във всяка група бяха включени поне 3 мишки. Данните са средно ± стандартно отклонение; *** стр
Най-драматичното откритие от това проучване е, че лечението с билирубин намалява общите нива на холестерола при DIO мишки. Намалението може да се дължи на промени в нивата на HDL и LDL, въпреки че намаленията в тези елементи не достигат статистическа значимост. Тези резултати са в съгласие с тези, наблюдавани при пациенти със синдром на Gilbert, при които леко повишени нива на билирубин са свързани с намалени концентрации на общ холестерол, LDL и триглицериди, както и намален статус. Провъзпалително и намалено излагане на окислителни условия 31, 34, 37, 38, 39. Въпреки че не наблюдаваме промяна в концентрациите на триглицериди при мишки, лекувани с билирубин 14 дни след лечението, се наблюдава намаляване 7 седмици след лечението, което показва, че въздействието на билирубина върху нивата на триглицеридите може да се забави. Нашето проучване показа, че екзогенно прилаганият билирубин е свързан с промяна в липидния профил при затлъстели мишки.