Баланс риск-полза при антитромботична терапия

Д-р Минерва Мурару, д-р Адриана Гургин, д-р Анка Михайлеску
Медицинска клиника Coltea

риск-полза

„Антикоагулираните пациенти живеят между Scyla и Charybis“
Кристиан Шефер - ESC, Барселона 2006

Антитромботичната терапия е важен проблем в медицинската практика, като дефицитът или излишъкът от тази терапия са често срещани причини за заболеваемост и смъртност.
Артериалната или венозната тромбоемболична болест изисква антитромботично лечение и нейното наблюдение често е трудно. Балансът между тромбоза и кървене в тази ситуация зависи от много фактори като: възраст, пол, затлъстяване, наличие на сърдечна недостатъчност, бъбречна дисфункция или други съпътстващи заболявания. При възрастните хора съпътстващите заболявания изискват прилагането на няколко лекарства, които пречат на антитромботичното лечение. При такъв пациент рискът от кървене е много висок, ако е свързан с анамнеза за кървене, повтаряща се язва на кървене, скорошна интракраниална операция, голяма операция или трансуретрална простатектомия.
По-долу ще представим основните класове антикоагуланти, тяхното наблюдение, ползите и риска от тяхното приложение.

Нефракционираните хепарини (HNF) и техните производни - нискомолекулни хепарини (HGMM) са антикоагулантите от първия избор, когато е необходимо да се получи бърз антикоагулант ефект поради действието веднага след интравенозно приложение.
И двете са полезни както в профилактиката, така и при лечението на артериални или венозни тромбоемболични инциденти, по време на хоспитализация и извън болницата.
По принцип насоките за превенция и лечение се отнасят особено до хирургични пациенти и в отделения за интензивно лечение, чийто тромбоемболичен риск е много висок. В допълнение, широк кръг от пациенти със съпоставим тромбоемболичен риск е представен от пациенти в отделенията по вътрешни болести, неврология, онкология и др., Със сериозни състояния и висока степен на обездвижване. Тази категория пациенти е преразгледана от тази гледна точка и е включена в препоръките на последните насоки в същата степен.
Двете категории хепарини имат предимства и ограничения при употреба, свързани преди всичко с техните фармакологични свойства и с механизмите на действие, но имат сравними ефекти както при профилактика, така и при лечение1.

Всичко това налага често наблюдение на ефикасността на HNF чрез измерване на APTT, който е чувствителен към инхибиращите хепарин ефекти върху фактори IIa, Xa и IXa.
От друга страна, рискът от кървене за HNF се увеличава с дозата, както и с други антитромботични средства.

Фракционирани хепарини
Хепарините с ниско молекулно тегло (HGMM) са резултат от химичната или ензимна деполимеризация на нефракциониран хепарин, с образуването на фрагменти с размер около 1/3 от хепарина. Подобно на HNF, фракционираните хепарини упражняват антикоагулантния си ефект чрез активиране на антитромбин. Особеностите, свързани с антикоагулантния ефект и някои от предимствата на HGMM са резултат от фармакокинетиката и биологичните различия, които ги отличават от нефракционирания хепарин.
Поради по-ниското си молекулно тегло, HGMM имат намалена способност да инактивират тромбина (не могат да се свързват едновременно с AT и тромбин). Те имат по-ниска антифакторна IIa активност в сравнение с Xa антифакторната активност, а съотношението на antiXa/anti IIa активност е надунитарно, в сравнение с 1 в HNF.
Намаленото свързване на HGMM с плазмените протеини и клетки обяснява биологично и клинично благоприятните ефекти на HGMM (Таблица 1).

Таблица 1. Ефекти на HGMM
Биологични ефекти Клинични последици
съотношение на тромбин намалено анти IIa/анти Xa
по-предсказуем антикоагулантен отговор протеин не е необходим за проследяване на антикоагулантния ефект
макрофаги предимно бъбречен T1/2 дълъг плазмен клирънс
тромбоцити ниска честота на хепарин-зависими антитела Ниска честота на тромбоцитопения
остеобластите намаляват активирането на остеокластите намаляват честотата на остеопения

Мониторингът на терапията с HGMM обикновено не е необходим, с изключение на конкретни клинични ситуации като морбидно затлъстяване и бъбречно увреждане, въпреки че не са провеждани дозови проучвания. Сред лабораторните тестове, предложени за корекция на дозата, се препоръчва оценката на нивото на анти-Ха 4 часа след подкожно приложение на коригираната доза спрямо телесното тегло. За приложение в 12 часа се препоръчва консервативен терапевтичен интервал от 0,6-1 IU/ml, а за еднократно приложение в продължение на 24 часа между 1-2 IU/ml.
При пациенти с бъбречно увреждане е разумно периодично да се оценяват нивата на анти-Ха, за да се избегне натрупването на токсичност.

Мета-анализ на 12 проучвания при 49 088 пациенти показва, че еноксапаринът е по-добър от нефракционирания хепарин при лечението на остър коронарен синдром. Въпреки че еноксапаринът е свързан с 4 пъти повече нефатални кръвоизливи, ползата при остър миокарден инфаркт с повишение на ST е очевидно по-добра.
Тези резултати са взети от TIMI STUDY GROUP: ESSENCE, TIMI 11B, ENTIRE - TIMI 23, TIMI EXTRACT, A to Z2.
По време на лечението с хепарин може да възникне страшно усложнение - индуцирана от хепарин тромбопения. Тази проява се проявява много по-често при лечението с нефракциониран хепарин и особено при прилагането на говедата. Механизмът на това основно усложнение е имунен, с появата на антитела срещу хепариновия комплекс - тромбоцитен фактор 4. Проявите са тежка тромбоцитопения и тромбоза, които могат да възникнат на всяка съдова територия. Тромботични прояви могат да се появят и след нормализиране на броя на тромбоцитите.
Поради това броят на тромбоцитите трябва да се следи по време на лечението с хепарин. Намаляването на първоначалния брой с поне 50% изисква незабавно прекратяване на терапията с хепарин и приложението на директни тромбинови инхибитори.

Таблица 2. Отношение към пациент с супратерапевтичен INR

Суператерапевтичен INR, 9, без значително кървене Спира ACO, витамин К 5-10 mg перорално (+/- повторете витамин К), възобновява ACO при доза 9, без значително кървене

Значително кървене, независимо от INR

Животозастрашаващо кървене Спира ACO, vit K 10 mg iv бавно
+/ - PPC/conc cprx протромбинов/conc F VII
+/ - повторете бързо K в 12h

Спрете ACO, Vit K 10 mg iv бавно
+/ -PPC/конц. протромбинов комплекс/
F VII R
+/ - повторете вит.К в 12 часа

Спрете ACO
PPC/F VII R
Vit K 10 mg iv бавно

Лечението с ACO е трудно поради тесния терапевтичен диапазон. Стабилният INR носи терапевтичен максимум, но високата му вариабилност намалява преживяемостта чрез хеморагични или тромботични усложнения, които могат да възникнат. Всяка промяна в INR е свързана с този риск. INR самоконтролът е метод, който позволява по-добро проследяване на оралната антикоагулантна терапия. Използва се в Бад Берлебург, Германия, от Хайке Сихман от 1986 г. Днес се използва в Англия, Дания, Холандия, Испания, Франция, Швейцария, Италия и Белгия. В Германия има над 100 000 пациенти, използващи този метод, и проучването ESCAT: QOL-36 показа ефективността и превъзходството на самоконтрола при получаване на постоянен INR в терапевтични граници, което води до по-голяма безопасност и социална интеграция на антикоагулирания пациент. (H.Kortke ESC, 2006).

Антитромботично лечение при новообразувания
Дълбоката венозна тромбоза е част от паранеопластичните синдроми. Наличието на рецидиви, местоположение в необичайни територии и относителна резистентност към AVK насочват вниманието към ДВТ, което предполага, че това може да е съпътстваща проява на рак.
Има много патофизиологични промени, които водят до прокоагулантно състояние, както чрез активиране на коагулацията, така и чрез инхибиране на фибринолиза: активиране на фактори V, VII, IX, XI, фибриноген, наличие на тромбоцитоза, намален протеин C, S, AT III, повишен синтез на активатори на плазминоген.
От терапевтична гледна точка HGMM се предпочита сред антикоагулантите, които са по-удобни от нефракционирания хепарин като метод на приложение и AVK, който е по-ефективен. Освен това има данни за намалена смъртност при пациенти с новообразувания и ДВТ, лекувани с HGMM. Следователно, 7-ма ACCP конференция за антитромботично и тромболитично лечение препоръчва прилагането на HGMM поне през първите 3-6 месеца от лечението.

Въпреки напредъка по отношение на механизма на съдови увреждания, появата на нови молекули, използвани в антитромботичната терапия, пред всеки пациент, който се нуждае от тази терапия, трябва внимателно да прецени съотношението риск/полза и решението принадлежи на лекаря, в зависимост от опита и разбирането клинична.
SelimYusuf каза през 2006 г. на Европейския конгрес по кардиология: "Клиницистът обаче трябва да вземе крайната преценка относно правилността на всеки курс на лечение в светлината на отделните ситуации на пациента."