Баклофен - Биология

189–191 ° C или 206–208 ° C (полиморфизъм) [1]

145 mg kg -1 (плъх p.o.) [2]

Баклофен е лекарство от групата на мускулните релаксанти. Използва се за лечение на спастичност при наранявания на гръбначния мозък и множествена склероза. Химически, това е хирално производно на у-аминомаслена киселина, което действа като специфичен агонист на GABAB рецептора на бозайници. Веществото не действа върху GABA рецептора в плодовата муха. [3] [4] Рацематът на Баклофен се използва фармацевтично.

Химико-физични свойства

Баклофен е бял кристален прах без мирис, слабо разтворим във вода, много слабо разтворим в метанол и неразтворим в хлороформ.

презентация

Има два различни начина за синтезиране на баклофен. Чрез кондензиране на 4-хлоробензалдехид с две молекули ацетооцетен естер, последвано от осапуняване и декарбоксилиране, се получава заместена глутарова киселина. Тогава дехидратацията води до цикличния анхидрид, който след това реагира с амоняк, за да образува глутаримид. Реакцията с алкален разтвор на бром дава баклофен в пренареждане на Хофман. [5] [6]

биология

Вторият синтетичен път започва от етил 4-хлороцинамат. Това реагира с нитрометан в добавка на нитро-Михаел в присъствието на основа, за да се получи естер на β- (4-хлорофенил) -γ-нитробутарна киселина. Редукцията с водород в присъствието на никел на Raney дава β- (4-хлорофенил) -γ-аминомаслена киселина, която води до баклофен след осапуняване на естер. [7]

Лекарствени форми

Баклофен може да се прилага орално или интратекално (директно в цереброспиналната течност). Интратекалното приложение е необходимо при пациенти със спастичност, тъй като само много малко количество от орално приложеното вещество достига мястото на действие върху нервите на гръбначния мозък и следователно като алтернатива се предлагат само високи перорални дози със съответни странични ефекти.

Интратекалното приложение се избира предимно за пациенти с множествена склероза, които имат тежки болезнени спазми и които не могат да бъдат контролирани от перорален баклофен или други лекарства. Дава се тестова доза, за да се докаже ефективността. Ако тестовата доза е успешна, интратекално се поставя катетър, чрез който компютърно контролирана имплантирана помпа доставя лекарството като дългосрочна терапия. Резервоарът на помпата може да се напълни отвън през кожата. Недостатъкът на помпената система е нейната цена и сложната имплантация и поддръжка, така че е необходим строг подбор на пациента.

история

Баклофенът първоначално е разработен като лекарство за лечение на епилепсия. За първи път е синтезиран от химика Хайнрих Кеберле през 1962 г. в тогавашния Ciba-Geigy. [8] Антиепилептичната ефективност е разочароваща, но антиспастичният ефект е полезен. Баклофен се прилага и все още се прилага през устата с различна степен на успех. При тежко болни деца обаче необходимата перорална доза е толкова голяма, че страничните ефекти ограничават терапията. Как и кога баклофенът е използван за първи път интратекално, не може да се определи точно, но сега е утвърден метод за лечение на спастичност.

Наскоро Баклофен получи страхотен отзвук от книга на Оливие Амайзен, в която последният твърди, че е победил алкохолната си зависимост с баклофен. [9] Всъщност проучванията също така показват, че баклофенът има изключителен ефект в борбата с пристрастяването към алкохола: В едно проучване около два пъти повече пациенти се въздържат от алкохол с баклофен, отколкото тестовата група без баклофен. [10]

ефект

Баклофен действа върху синапсите и нервите на гръбначния мозък. Без постоянен контрол от мозъка спастичните рефлекторни механизми преобладават в гръбначния мозък. Те могат да бъдат толкова тежки при болни хора, че да се събудят от сън и да почувстват силна болка.

Баклофен действа върху рефлекторните дъги на гръбначния мозък. Той може да имитира естествения антиспастичен ефект на GABA, особено върху така наречените клетки на Renshaw. Необходимата доза на интратекалния баклофен варира, но е много по-малка от пероралната доза.

Фармакокинетика

Веществото се абсорбира бързо след перорално приложение и се разпределя в тялото. Биотрансформация почти не се извършва. По-голямата част от лекарството се екскретира непроменена през бъбреците.

Предозиране

Симптомите на предозиране с баклофен включват:

  • гадене
  • Повърнете
  • слабост
  • виене на свят
  • Затруднено дишане
  • Променени зеници
  • понижено кръвно налягане (хипотония)
  • намален сърдечен ритъм (брадикардия)
  • намалена телесна температура (хипотермия)
  • кома

Други области на приложение

Ефектите на баклофен като агонист на GABA-B рецептора при лечението на зависимост, тревожност и депресия са изследвани повече от 10 години. Публикувани са редица научни изследвания с много положителни резултати за лечението на алкохолизъм с баклофен. [11] [12] [13] Резултатите могат да бъдат потвърдени чрез полеви проучвания. [14]

Баклофенът като въведено лекарство очевидно също може да предотврати епизоди на рефлукс, оригване и рН - метрично фазите на рН [15]

Значението на GABA-B рецепторите за развитието на тревожност е изследвано в различни проучвания и в този контекст, пригодността на баклофен за лечение на тревожност и депресия също е демонстрирана при експерименти с животни. [16] [17] На практика, въпреки положителните ефекти при лечението, баклофен все още не се е утвърдил, тъй като терапевтичният обхват с баклофен е относително тесен. Фармакологичните изследвания се фокусират върху така наречените PAM (Позитивни алостерични модулатори) [18], които имат същия ефект като баклофен, но се твърди, че имат по-широк терапевтичен обхват.

Търговски препарати

Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) и генерици (D, CH)