Антинеопластични лекарства
Антинеопластичните лекарства са част от няколко фармацевтични класа, които имат за цел да елиминират раковите клетки от тялото. Обикновено наричано химиотерапия, това лекарство може да се използва за пълно унищожаване на тумора, свиване, за да се намеси с друга терапия (хирургия, лъчева терапия) или за облекчаване на симптомите, когато ракът е нелечим.
Антинеопластичните лекарства включват цитотоксични химиотерапевтици, Но и агенции хормон и целенасочени биологични терапии. Химиотерапевтиците се включват в раковите клетки и спират развитието им на определен етап. По този начин те вече не могат да се възпроизвеждат и туморът ще намалее по размер. Заедно със злокачествените клетки, някои от нормалните клетки на тялото приемат тези лекарства в обращение; някои клетки могат да възстановят дефекти, причинени от химиотерапия, но други тъкани са повредени в резултат на тази терапия.
Антинеопластичните лекарства могат да се прилагат като хапче или инжекция или интравенозна инфузия, в зависимост от препарата, терапевтичната цел и състоянието на пациента. Съществуват специфични лекарства за някои видове рак и някои, които са широко използвани при човешки злокачествени заболявания.
Често използвани цитостатични лекарства включват: циклофосфамид, доксорубицин, флуороурацил, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, цитарабин, блеомицин или винкристин. Хормоналната терапия може да бъде незаменима при някои видове рак (гърда, ендометриум, простата), а най-често срещаните вещества са: тамоксифен, анастрозол, естроген, прогестерон, гозерелин.
Неблагоприятни ефекти от антинеопластичните лекарства са често срещани и могат да включват: гадене, повръщане, слабост, загуба на апетит, диария, умора, косопад, кървене, анемия. [1, 2, 4]
Класификация
По фармацевтичен клас и химическа структура антинеопластичните лекарства се класифицират на:
1. Алкилиращи агенти
• Горчични азотни производни: хлорамбуцил, естрамустин
• Оксазофосфорин: циклофосфамид, ифосфамид
• Алкил сулфонати: бусулфан
• Триазен: дакарбазин
• Производни на етилен амина: триетиленфиофосфамид
• Платинови соли: цисплатин, карбоплатин
• Нитросурици: кармустин, стрептозоцин
2. Антиметаболити
• Пуринови аналози: меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин, азатиоприн
• Аналози на пиримидин: 5-флуороурацил, цитарабин, флоксуридин
• Антагонисти на фолиевата киселина: метотрексат
3. Антибиотици
• Антрациклини: доксорубицин, идарубицин, даунорубицин
• Други: митомицин, блеомицин, митрамицин, актиномицин
4. Билкови агенти
• Производни на епиподофилотоксин: етопозид, тенипозид
• Винка алкалоиди: винкристин, винбластин
• Таксан: паклитаксел
5. Различни антинеопластични средства: L-аспаргиназа, хидроксиурея, прокарбазин, хексаметилмеламин, митотан
6. Хормонални аналози и антагонисти
• Естрогени, антиестрогени: тамоксифен
• Прогестативи
• Андрогени, антиандрогени: флутамид
• Стоматологични антагонисти: октреотид
• LH-RH антагонисти: бусерелин, леупролид
7. Моноклонални антитела
8. Имуномодулиращи агенти
• Интерферони: IFN алфа-2а, IFN алфа-2b
• Левамизол
• Интерлевкини [2, 3]
Механизъм на действие
Алкилиращи агенти: Те са най-големият клас антинеопластични лекарства. Те пречат на раковите клетки на всеки етап от тяхното развитие, променяйки структурата на ДНК и предотвратявайки размножаването на туморни клетки. Това се прави чрез въвеждане на алкилова група в нуклеофилна група (амино, фосфат, хидроксил, карбоксил) в злокачествената клетка. В зависимост от точката на свързване, съединения от този клас могат да причинят в целевата клетка: производство на аберантни протеини, нарушаване на ДНК веригата, инхибиране на ДНК синтеза и транскрипцията. Тези вътреклетъчни последици могат да възникнат и в здравите клетки.
Антиметаболити: Това са агенти с химическа структура, много близка до тази на някои съединения, използвани от туморната клетка (нуклеотиди, витамини, аминокиселини). Те се въвеждат в клетката във фазата на синтез ("S") на клетъчния живот. Те могат да бъдат интегрирани в ДНК или използвани за ензимна активност, но без биологична активност, те ще блокират клетъчните функции.
Антибиотици: Антрациклините действат чрез интеркалиране между базовите двойки туморна ДНК. Резултатът е разрушаване на ДНК верига и инхибиране на синтеза на ДНК и РНК. В допълнение, доксорубицинът образува активни радикали, които атакуват макромолекулите в прицелната тъкан. Това също може да обясни повишената кардиотоксичност на антрациклините. Други антинеопластични антибиотици действат по подобен начин (идарубицин), като алкилиращи агенти (митомицин) или чрез други механизми. Блеомицин атакува ДНК в G2 и М клетъчните фази чрез хидроксилни и супероксидни свободни радикали. Митрамицин (пликамицин) се използва за животозастрашаваща злокачествена хиперкалциемия, тъй като е много токсично съединение.
Инхибитори на митозата: Антинеопластичните лекарства с този механизъм са по-активни по време на фазата М (митоза) на клетъчния живот. Включва винка алкалоиди, таксани и естамустин. Тези съединения действат чрез свързване с тубулинови нишки, предотвратявайки деполимеризацията и образуването на разделящото вретено, необходимо за митоза.
Инхибитори на топоизомераза: Топоизомеразите I и II са ензими, използвани за разделяне на двете нуклеотидни вериги по време на репликация на ДНК. Епиподофилотоксините се свързват с топоиромераза II, като имат максимална активност във фазите S и G2 клетки. Топоизомераза I се блокира от иринотекан и топотекан.
Хормонални терапии: кортикостероидите могат да се използват като химиотерапевтични средства при лечението на неоплазми като множествена миелома, левкемии, лимфоми или могат да бъдат адюванти, използвани за намаляване на страничните ефекти на антинеопластичните лекарства. Хормоналната терапия включва прилагане на структурни аналози за спиране на развитието на хормонозависими тумори (естроген, прогестерон, андрогени). В същото време хормоналните антагонисти спират ендогенното производство на хормони, стимулиращи рака.
Биологични агенти: Използването на молекули, насочени срещу специфични частици от туморни клетки, е намалило страничните ефекти на химиотерапевтиците. Антителата (иматиниб, гефитиниб) са синтетични съединения, насочени срещу специфични протеини (рецептор на епидермалния растежен фактор, ензими и др.). Имуномодулиращи агенти като талидомид или леналидомид също могат да се използват при лечение на рак. [2. 3]
фармакокинетика
Антинеопластичните лекарства имат много разнообразна фармакокинетика, принадлежащи към много различни фармацевтични класове.
Някои могат да се прилагат устно (циклофосфамид, хлорамбуцил, нитросурици, бусулфан, метотрексат, някои нуклеотидни аналози), а други не се абсорбират от стомашно-чревния тракт (антрациклини). За някои съединения ограничената или променлива бионаличност при ентерално приложение препоръчва този път само за малки тумори или за палиативно лечение на рак. разпределение Недостатъчността на някои химиотерапевтични средства в тъкани като мозъка или тестисите може да е причина за рецидив на тумора.
Много антинеопластични лекарства образуват активни съединения, които персистират в плазмата дълго след като първоначалният агент вече не се открива. метаболизъм антинеопластичните лекарства се извършват в черния дроб или бъбреците. Много химиотерапевтици имат кратък интервал на безопасност, с граница между терапевтичната доза и неясната токсична доза. знания елиминационни пътища за всяко съединение е от съществено значение за ограничаване на токсичността при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане. [3]
Начини на приложение
Като цяло могат да се прилагат антинеопластични лекарства:
• Устно
• Парентерално: интравенозно, интрамускулно, подкожно
• Интракавитарни (плевра, перитонеум): цисплатин, блеомицин, етопозид (туморни изливи, рак на яйчниците)
• Интратекално: метротрексат (карциномен менингит)
• Тема: 5-флуороурацил (рак на кожата)
Някои химиотерапевтични средства са по-ефективни, когато се прилагат в непрекъснат поток (интравенозна инфузия) или в много чести дози. Това важи особено за лекарства, които са по-мощни във фаза на клетъчен живот и/или такива с кратък полуживот (цитарабин, блеомицин). От друга страна, някои лекарства (като циклофосфамид) са най-ефективни, когато се прилагат в периодични цикли с високи дози. [3]
индикации
Много злокачествени заболявания реагират по-добре асоциация на няколко класа на антинеопластика, с кумулативен ефект. Тъй като не всички клетки са еднакви в тумора, чувствителността към лекарства е хетерогенна. Свързването на лекарства с различни механизми на действие увеличава до голяма степен шанса за унищожаване на туморните клетки. Изборът на лекарства с различна токсичност в ефективни дози, но възможно най-ниски може да намали риска от увреждане на органите.
През режими с много лекарства добре проучени и ефективни включват:
• Карбоплатин-таксол (паклитаксел): увеличен недребноклетъчен рак на белия дроб или рак на яйчниците
• MOPP (мехлоретамин, онковин = винкристин, прокарбазин, преднизон), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, декарбазин): лимфом на Ходжкин
• AC-T (адриамицин, циклофосфамид, таксол), CAF (циклофосфамид, адриамицин, флуороурацил), MMM (митомицин, метотрексат, митоксантрон): рак на гърдата
• ADE (цитарабин, даунорубицин, етопозид): остра миелобластна левкемия
Най-често, антинеопластични лекарствени колани той се прилага за период от няколко дни, последван от почивка. Това е необходимо поради повишената токсичност на тези лекарства, особено в костния мозък. Понякога по време на почивката може да се приложи лечение без миелосупресивни ефекти. Необходими са около 6-8 лечения на антинеопластични лекарства в случай на лечими злокачествени заболявания. [3, 4]
Противопоказания и предпазни мерки
Антинеопластичните лекарства имат множество противопоказания, специфични за всяко вещество, поради тяхната тежка токсичност. Те се вземат предвид от лекаря при оценка на потенциалните ползи и рискове за пациента.
Като цяло, противопоказания антинеопластични лекарства могат да бъдат:
• Отказ на пациент
• Алергия към активното вещество или помощните вещества
• Бременност (особено през първия триместър)
• Цитопения (анемия, левкоцитопения, тежка тромбоцитопения)
• Скорошна операция, тежка открита травма, инфекция
• Тежка чернодробна или бъбречна дисфункция
• Тежка сърдечно-съдова или белодробна дисфункция
• Много тежки нежелани реакции [1, 3]
Неблагоприятни ефекти
Химиотерапията е общо токсично медикаментозно лечение, придружено от множество странични ефекти. Те са специфични за всеки препарат и поради тяхната честота трябва да бъдат обяснени подробно на пациента, следвайки антинеопластичен режим.
По принцип антинеопластичните лекарства могат да имат следните нежелани реакции:
• Общи симптоми: умора, астения, мускулни и ставни болки
• Храносмилателни симптоми: намален апетит, гадене, повръщане, диария
• Симптоми на репродуктивната система: намалено либидо, безплодие
• Дерматологични симптоми: алопеция, обезцветяване или лак за нокти, сърбеж, дехидратация на кожата, чувствителност към слънцето
• Ефекти върху хематопоетичната система: миелосупресия, с цитопении по различни линии, водещи до анемия, повишена чувствителност към инфекция или кървене
• Уринарни симптоми: инконтиненция, инфекции на пикочните пътища
• Други: задържане на течности, сухота на лигавицата [5]
Бременност и кърмене
Като цяло се прилага химиотерапия през първия триместър на бременността има по-вредни последици за плода, отколкото за останалата част от бременността. Поради тази причина диагнозата злокачествено заболяване през първия триместър на бременността може да означава прекъсване на бременността. За ракови заболявания, диагностицирани през последните два тримесечия на бременността, индивидуализираните антинеопластични лекарствени схеми могат да намалят риска за плода; обаче дори в този случай може да се практикува аборт. За някои видове рак, диагностицирани вПрез последния триместър на бременността, предизвикването на преждевременно раждане и отлагането на химиотерапията за кратък период от време предлага добри шансове както за майката, така и за плода.
Повечето химиотерапевтици индуцират период на безплодие, обикновено преходни както при жените, така и при мъжете. Не е известен интервал между лечение с антинеопластични средства и бременност.
Антинеопластични лекарства се екскретира в кърмата и кърменето е противопоказано по време на лечението. Точните ефекти върху плода не са известни, тъй като няма достатъчно проучвания, които да ги документират. Съществува съмнение за риск от неутропения, имуносупресия или миелосупресия или намален растеж, когато новороденото е изложено на химиотерапевтици, екскретирани в кърмата. [6]
взаимодействия
Антинеопластичните лекарства имат множество взаимодействия и са специфични за всеки фармацевтичен клас и активни вещества. Познаването на специфични взаимодействия е много важно за оценката на ефикасността и токсичността на онкологичния препарат.
Въпреки че повечето антинеопластични лекарства се прилагат парентерално, има и ефективни вещества за перорално приложение. Някои от тях могат да бъдат повлияни от едновременното приложение с храна - например, хлорамбуцилът има по-бавна и значително намалена абсорбция, когато се прилага на празен стомах. От друга страна, естрамустинът има ниска абсорбция, когато се приема с мляко или други храни.
Чернодробно метаболизираните антинеопластични лекарства могат да взаимодействат с други лекарствени субстрати на същия ензим (CYP). Действайки като ензимни индуктори или инхибитори, други лекарства (рифампицин, кетоконазол, някои антиеметици) могат да увеличат или намалят плазмената концентрация на химиотерапевтиците. Антинеопластичните лекарства могат също да взаимодействат с лекарства, използвани за борба със СПИН, също поради метаболизма в CYP системата.
Когато са в плазма, циркулиращите антинеопластични лекарства, свързани предимно с плазмените протеини, могат да повлияят на други лекарства, транспортирани по същия начин (например варфарин).
Токсичността на някои антинеопластични средства се увеличава при едновременно приложение на лекарства със странични ефекти върху същите системи или органи. Например, едновременното приложение на цисплатин с ритуксимаб, аминогликозидни антибиотици или амфотерицин В увеличава риска от нефротоксичност.
Когато терапевтичният подход е химиотерапия с много лекарства, трябва да се обмислят възможни взаимодействия (положителни или отрицателни) между антинеопластичните лекарства. Например, активността на флуороурацил се засилва при колоректален рак при едновременно приложение с левковорин. В същото време подобен синергичен ефект също увеличава тежестта на страничните ефекти. [7]
Авторско право ROmedic: Статията е под закрила на авторските права. Възпроизвеждането, дори частично, е забранено!