Антихипертензивни лекарства Несигурност поради потенциално сериозни странични ефекти

Хаусберг, Мартин; Trenkwalder, Peter; Вайсер, Буркхард; Крмер, Бернхард К.

несигурност

Публикациите за канцерогенността на ACE инхибиторите и хидрохлоротиазид (HCT) се различават. Как трябва да се класифицират наличните данни - също и по отношение на цялостния им начин на действие в човешкия организъм? Препоръки за практика.

Страничните ефекти на антихипертензивните лекарства се публикуват отново и отново. В момента фокусът е върху потенциалната канцерогенност на АСЕ инхибиторите и хидрохлоротиазид (HCT). Диуретикът обикновено се използва като партньор в комбинация, ако не може да се постигне адекватно намаляване на кръвното налягане само с друга активна съставка. Хидрохлоротиазид е едно от най-често предписваните лекарства от всички. През 2017 г., според доклада за регулиране на лекарствата, има 312,4 милиона дневни дози (1).

Оценката на риска от Европейската агенция по лекарствата EMA (Комитет за оценка на риска за фармакологична бдителност) доведе до публикуването на Rote-Hand-Brief на 17 октомври относно всички препарати, съдържащи HCT (2). Той предвижда, че всички пациенти, лекувани с НСТ

  • Трябва да сте информирани за риска от рак на кожата (спиналиоми и базалиоми),
  • трябва да се посочи необходимостта от слънцезащитни мерки,
  • Трябва да им се препоръчват редовни дерматологични прегледи и
  • подозрителни лезии също трябва да бъдат биопсирани.

Евентуално прекратяване или прилагане на терапията с НСТ се препоръчва само при пациенти с потвърден рак на кожата.

С оглед на произтичащата несигурност, Научните изявления и насоки на Работната група на Германската лига за хипертония направиха преглед на ситуацията с проучването. Съгласно това, основните основи на Rote-Hand-Brief са 2 датски проучвания в регистъра, базирани на национални източници на данни (включително датския регистър за рак и рецепти). Те показват кумулативна, зависима от дозата връзка между НСТ и немеланомни кожни ракове (базалиоми и спиналиоми). Съответно съществува значително повишен риск от немеланомен рак на кожата от кумулативна доза от 50 g HCT; еквивалентно на прием на 25 mg/ден НСТ за повече от 5,5 години (3).

Въз основа на подобни източници на данни, връзка между кумулативното излагане на НСТ и рака на устните вече е описана през 2017 г. (4). Това са 2 проучвания за контрол на случаите (случаи на рак на кожата, които са съчетани с по 20 и 100 контроли). Фотосенсибилизиращият ефект на HCT се предполага като механизъм.

За пълнота бихме искали да се позовем на друго проучване, основано на данните от датския регистър, което вече описва връзката между немеланомния кожен рак и кумулативната експозиция на НСТ през 2008 г. (5). В това наблюдение обаче имаше и връзки между появата на меланоми след HCT и предписанията на индапамид. Броят на случаите е малък и съотношението на случаите към контролите е 1: 4.

По наше мнение, нито едно от тези проучвания за контрол на случая не може да докаже причинно-следствена връзка между рака на кожата и излагането на HCT, тъй като няма данни за излагане на слънце нито в случаите, нито в контролите. Освен това предписанията за HCT не трябва да съответстват на действителния прием. Друг проблем е, че HCT почти изцяло не се предписва като антихипертензивна монотерапия в Дания, но или в комбинация с други антихипертензивни лекарства или калий-съхраняващи диуретици.

Ако връзката между излагането на НСТ и рака на кожата се основава на фотосенсибилизиращия ефект, това потенциално трябва да засегне всички диуретици (тиазиди, тиазид-подобни диуретици, бримкови диуретици и други антихипертензивни лекарства) (6). Според данните от датския регистър асоциацията в крайна сметка е била само значима при НСТ, но това може да се дължи на факта, че диуретикът е бил най-често предписваното антихипертензивно вещество. Това предполага, че абсолютният, потенциално канцерогенен ефект е толкова малък, че значим ефект може да бъде демонстриран само при много, много голям брой случаи.

В изследването на Pedersen et al. (3) е имало по-малко от 1900 случая на базалиом и по-малко от 900 случая на спиналиом за 10-годишен период при пациенти с висока експозиция на HCT (кумулативно най-малко 50 g), в сравнение с над 63 000 и повече от, съответно 6800 случая при пациенти, които не са изложени на HCT.

Друг проблем е липсата на възпроизводимост на връзката между НСТ и кожни злокачествени заболявания в други страни. Friedman et al. (7) успяха да докажат връзка с карцином на устните в колектив от кавказци в Калифорния, но само за НСТ в комбинация с други антихипертензивни лекарства (тук също и Триамтерен), а не за монотерапия с НСТ. Няма ясна връзка доза-отговор.

Освен това се наблюдава връзка между излагането на нифедипин и рак на устните, по-специално при монотерапия с нифедипин. Данни за излагането на слънце също липсват в това проучване.

Гандини и др. не са успели да открият значителна връзка между експозицията на HCT и рака на кожата при мета-анализ, но между приема на блокери на калциеви канали и немеланомен рак на кожата, както и бета-блокери и меланом (8).

В обобщение, понастоящем е трудно да се оцени връзката между експозицията на HCT и рака на кожата. Ако обаче има причинен ефект, това би било само незначително.

За разлика от това, настоящият мета-анализ показва, че 7/5 mmHg по-високо намаляване на кръвното налягане (134/76 срещу 141/8 mmHg) причинява 14% относително намаляване на риска за сърдечно-съдови събития в рамките на 3,8 години (9). През този период са се появили около 2500 сърдечно-съдови събития при около 45 000 пациенти, които са били включени в 19 различни проучвания, въпреки сравнително добрия контрол на кръвното налягане. По този начин, краткото описание за НСТ в никакъв случай не трябва да води до пропускане на необходимата антихипертензивна терапия.

В настоящите насоки за хипертония на AHA (10) и ESC/ESH (11) комбинираната антихипертензивна терапия е от голямо значение. Съответно на сега по-ниските целеви стойности, по-голямата част от пациентите се нуждаят от антихипертензивна комбинирана терапия, която често се препоръчва като начална терапия. В случай на тройна комбинация, диуретиците са незаменими. В случай на двойна комбинация, приложението на RAS блокери и блокери на калциевите канали или диуретици се класифицира като еквивалентно.

Описаният проблем с НСТ може да доведе до предпочитание към комбинацията от RAS блокери и калциеви антагонисти, което се предполага и от резултатите от проучванията ACCOMPLISH (12) и COLM (13) по отношение на ефективността и безопасността. Понастоящем не може да се препоръча замяна на HCT с други диуретици, тъй като предполагаемият патомеханизъм на фотосенсибилизация в крайна сметка засяга всички диуретици (14, 15).

Въпреки това, тиазидните диуретици хлорталидон и индапамид имат по-силен антихипертензивен ефект от НСТ в обичайната дозировка (16), така че ако кръвното налягане е недостатъчно понижено при НСТ, трябва да се обмисли преминаване от НСТ към хлороталидон или индапамид.

Понастоящем не е осъществима обща промяна от HCT към хлорталидон или индапамид, тъй като няма (за хлорталидон) или само няколко (за индапамид) комбинирани препарати и настоящите насоки за хипертония ESC/ESH (11) (едно хапче) = по-висока придържане) не може да се приложи.

В края на 2018 г. е публикувано проучване от Великобритания, според което приемът на АСЕ инхибитори за повече от 5 години увеличава риска от рак на белия дроб с 6% (в сравнение с пациентите, лекувани с тиазиди) (17). Интересното е, че подобна асоциация се наблюдава и при непушачите. Данните от изследването обаче са трудни за тълкуване. От една страна, почти две трети от оценените пациенти с хипертония трябваше да бъдат изключени, тъй като данните бяха достъпни само за период под 1 година. В допълнение, проучването има за цел сравнение между АСЕ инхибиторите и ARB, така че да бъдат изключени пациенти, които са отпаднали от наблюдението преди въвеждането на ARB или които никога не са променяли лекарствата след въвеждането му.

Групи неравномерно разпределени

Прави се сравнение между АСЕ инхибиторите и тиазидните диуретици, но проблемът е, че интензивността на лечение (пациенти години) за АСЕ инхибиторите е била значително по-висока, отколкото при АРБ и тиазидните диуретици. Групите бяха разпределени неравномерно и по други параметри: пациентите, получаващи АСЕ инхибитори, бяха по-възрастни, по-често мъже, по-рядко непушачи, затлъстели и по-често имаха проблеми с алкохола. Всички тези фактори също повишават статистически риска от рак на белия дроб и не е ясно колко надеждно тези влияещи фактори могат да бъдат елиминирани в анализа.

Липсват и данни за социално-икономическия статус на пациентите. В Обединеното кралство предписването на АСЕ инхибитори е по-често от ARB при групи с ниски доходи; При тази популация обаче рискът от рак на белите дробове също е повишен.

Освен това, хроничната кашлица при АСЕ инхибитори може да е довела до повече диагностика и по-ранно откриване на рак на белия дроб. Във всеки случай рискът от рак сред ACE инхибиторите и ARB е спорен. Yoon et al. не установи връзка между риска от рак и излагане на ACE инхибитори и ARB (18). Shen et al. (19) открити в мета-анализ с почти 4 милиона пациенти (минимално проследяване 1 година), около 10% от които са били лекувани с АСЕ инхибитори или ARB, няма отрицателен ефект от тези лекарства върху честотата или смъртността от рак.

Интересното е, че включените наблюдателни проучвания дори показват защитен ефект на АСЕ инхибиторите и ARB върху честотата на рак на белия дроб. Изглежда ефектът е по-изразен, колкото по-дълго е излагането на ACE инхибитори или ARB (до 15% намаляване на риска при експозиция за повече от 5 години), но тази субанализа не успява да постигне статистическа значимост.

За разлика от тях, Sipahi et al. (20) връзка между експозицията на ARB и риска от рак - по същество въз основа на данни от 5 рандомизирани контролирани проучвания, като телмисартан е предимно ARB. Интересното е, че рискът от рак изглежда се увеличава с ARB в сравнение с експозицията на ACE инхибитори - резултатите от това проучване по този начин са в противоречие с резултатите на Hicks et al.

Fujimoto и сътр. въпреки това, се наблюдава обикновено намален риск от рак при експозиция на ARB (21). По същия начин, Busby et al. умерено намалена смъртност от гастроезофагеални карциноми след излагане на ARB (22). И накрая, Zhao et al. (23) не показват никаква връзка между експозицията на ARB и риска от рак, особено в сравнение с експозицията на ACE инхибитор. В този анализ са включени данни от близо 150 000 пациенти от 19 рандомизирани клинични проучвания (с поне 1 година проследяване).

Повишен риск от рак при АСЕ инхибитори или ARB експозиция е трудно да се обоснове патофизиологично. За разлика от това, ангиотензин II участва в развитието и разпространението на тумора чрез различни механизми (пролиферация, ангиогенеза и възпаление). Потенциално вредните ефекти се медиират както чрез рецепторите за ангиотензин II тип 1, така и от тип 2 (24). Рецепторът за ангиотензин II тип 1 е свръхекспресиран в туморната тъкан на рак на гърдата (25). Следователно тези съображения по-скоро говорят в полза на защитен ефект от RAS блокадата върху честотата на тумора.

Тъй като понастоящем ситуацията с данните е противоречива и, от друга страна, значителните защитни ефекти на RAS блокадата върху сърдечно-съдовите и бъбречните инциденти и смъртността са солидно доказани в голям брой проучвания, би било фатално да се търси необходимата терапия с RAS инхибитори поради възможността за канцероген За да прекратите ефекта. Този защитен ефект е много по-важен от възможните неблагоприятни ефекти (26).

  • Несигурността около предписването на много често използвани антихипертензивни лекарства като АСЕ инхибитори, ARB и HCT произтича от наблюдателни проучвания и регистри.
  • Такива регистри са важни за фармакологичната бдителност, тъй като те могат да генерират важни хипотези (27).
  • Данните от регистъра обаче не са подходящи за доказване на причинно-следствена връзка; това в крайна сметка е възможно само чрез рандомизирани, контролирани проучвания.
  • Според нас ползата от терапията с АСЕ инхибитори и тиазидни диуретици явно надвишава ниския онкогенен риск.
  • Следователно антихипертензивното лечение с тези лекарства трябва да продължи (28, 29).
  • Тази препоръка се прилага без ограничение за АСЕ инхибиторите и за тиазидните диуретици с възможно ограничение на вече възникнали базалиоми/спиналиоми.
  • Като цяло трябва да се има предвид, че антихипертензивните лекарства (особено диуретици и АСЕ инхибитори) са намалили значително не само сърдечно-съдовите събития, но и общата смъртност като най-трудната крайна точка в многобройни плацебо-контролирани проучвания и метаанализи.

Професор доктор. мед. Мартин Хаусберг,
Медицинска клиника I, градска клиника Карлсруе

Професор доктор. мед. Петер Тренквалдер,
Медицинска клиника, клиника Starnberg

Професор доктор. мед. Буркхард Вайсер,
Институт за спортни науки,
Университет Кристиан Албрехтс в Кил

Професор доктор. мед. Бернхард К. Крмер,
Медицинска клиника, университетска клиника
Манхайм, Манхайм Медицински факултет на Университета в Хайделберг

Изявление за конфликт на интереси: Проф. Хаусберг е получил такси за лекции от Servier и Novartis. Проф. Тренквалдер е получавал консултантски хонорари от Servier и Daiichi-Sankyo. Проф. Вайсер е получавал лекционни такси от UCB и Berlin-Chemie, както и възстановяване на пътни разходи и такси за конференции от Berlin-Chemie. Проф. Крмер заявява, че няма конфликт на интереси.

Тази публикация не подлежи на партньорска проверка.