Антидепресанти Неочаквани ефекти от терапията
Еккерт, Надин
Селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин са най-често предписваните антидепресанти. Смята се, че имат малко странични ефекти и се понасят добре. Въпреки това, сравнително малко се знае за дългосрочните ефекти и страничните ефекти на тези вещества, въпреки че те са на разположение от толкова дълго време.
По-новата литература съобщава както за положителни допълнителни ефекти на селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI), например потенциален антидеменционен ефект, така и за възможни отрицателни ефекти като повишена смъртност при пациенти с тумор, лекувани със SSRI На тазгодишния конгрес на Германското общество за психиатрия и психотерапия, психосоматика и неврология (DGPPN) в Берлин, симпозиум беше посветен на ефектите на SSRI, които надхвърлят ефективността на антидепресанта - което понякога може да смути пациентите и практикуващите, но понякога и да събуди нова надежда.
Д-р обратно нат. Клаудия Бартелс от Клиниката по психиатрия и психотерапия към Университетския медицински център Геттинген заяви, че SSRIs могат да бъдат полезни при лечението на деменция. Добре известно е, че за тази клинична картина са спешно необходими ефективни терапевтични възможности. Вече днес почти 50 милиона души по света живеят с деменция, напомни психологът, до 2050 г. този брой се очаква да нарасне до над 100 милиона (1). Проучванията показват, че депресията е свързана с удвояване на риска от деменция (2). Връзката между депресия в напреднала възраст и деменция е особено изразена (3).
Депресията като рисков фактор
Как точно са свързани деменцията и депресията, все още не е ясно, обясни Бартелс. Наистина ли депресията е независим рисков фактор, чието изменение може да има положителен ефект върху развитието на деменция, или просто има често срещани рискови фактори? Депресията ли е вид продромална форма на деменция или напълно независимо съвпадение?
Доказано е, че SSRI също имат антидепресивен ефект при по-възрастни пациенти. „Що се отнася до ефекта на SSRI при амилоидна патология или (дефицит на Алцхаймер), има различни положителни резултати от проучвания върху животни и предклинични изследвания, но клиничните тестове и проучванията в регистъра дават противоречиви резултати“, каза Бартелс (4-9).
Според психолога обаче често се изследват само малки проби и само няколко проучвания са перспективни. В допълнение, лечението с SSRI, което обикновено трае само няколко седмици, започва едва когато деменцията вече е очевидна. И според Bartels за оценка на когнитивния резултат се използва само Mini Mental State Test (MMST).
Може ли преназначението на лекарството - както е известно и от статините и НСПВС - да остане привлекателна алтернатива при липса на причинно-следствена, модифицираща болестта терапия? Ефектът би бил от голямо клинично значение: Към днешна дата няма първична профилактика на деменция, но вторичната профилактика, забавяне в хода на заболяването, е на мнение, че Bartels е напълно възможно. Проучване още през 1987 г. показва, че ако появата на деменция може да се забави с 5 години, разпространението ще бъде намалено наполовина (10). Вторичните превантивни подходи могат да започнат на етапа на леко когнитивно увреждане (MCI). 20% от тези над 60 години са засегнати от MCI и 40% от тях развиват деменция в рамките на 3–10 години (11).
Това е добър времеви интервал за намеса, така че Bartels. Поради това тя заедно с колеги разследва в кохортата на инициативата за невроизобразяване на болестта на Алцхаймер как SSRI влияят върху превръщането на MCI в деменция при хора с анамнеза за депресия (12). „Успяхме да покажем, че SSRIs са свързани със забавен ход на заболяването; тези, лекувани със SSRIs, развиха деменция по-късно“, каза Bartels.
Източникът на данни е проспективно многоцентрово наблюдателно проучване, започнало през 2004 г. с повече от 1500 участници - здрави контроли, хора с MCI и хора с ранна болест на Алцхаймер. Изследван е ходът на когнитивните, клиничните, образни, биохимични и генетични маркери. Целта беше ранното откриване на болестта на Алцхаймер и разработването на биологични маркери.
Броят на участниците, които отговарят на критериите за изследване на SSRI, обаче е доста скромен: общо 67 участници с анамнеза за депресия са получили лечение с SSRI, 38 от тях с продължително лечение в продължение на поне 4 години.
Забавяне при деменция
При пациенти с MCI с анамнеза за депресия, които са били лекувани със SSRIs повече от 4 години, деменцията се проявява средно 3 години по-късно, отколкото при участниците с анамнеза за депресия, лекувани с друг антидепресант или изобщо не са били лекувани. Това е вярно и в сравнение с пациенти с MCI без анамнеза за депресия. По този начин дългосрочната употреба на SSRI може да забави прехода от MCI към деменция на Алцхаймер, каза Бартелс, но сега това ще трябва да бъде потвърдено в проспективно клинично проучване в дългосрочен план.
Тя посочи, че анамнезата за депресия или антидепресантна терапия не е имала ефект върху биомаркерите на CSF като бета-амилоид или тау. Според Bartels обаче лесно може да се изискват други методи за изследване за съответно откриване, амилоиден PET или измерване на хода на цереброспиналната течност. Асоциацията може да се основава и на друг механизъм.
Около 50–70% от хората с депресия страдат от сексуална дисфункция (при SSRI или все пак поради депресията) (13). „Но трябва да попитате конкретно пациента за това, само много малко казват това сами“, каза проф. мед. Тилман Крюгер от Клиниката по психиатрия, социална психиатрия и психотерапия в Медицинското училище в Хановер.
Серотонергичната система е отговорна за настроението, познанието, контрола на импулсите и предимно сексуалното инхибиране. От всички известни рецептори в серотонинергичната система само 5-НТ1А рецепторът има сексуално стимулиращ ефект (14). Поглед върху невронните корелати на сексуалната дисфункция при ЯМР изображения показва защо SSRIs пречат на сексуалната функция. След прилагане на пароксетин, невроналната активност в мозъка вече не реагира толкова силно на сексуални стимули - това може да се види в намален BOLD отговор (15). В допълнение, допаминергичната активност в nucleus accumbens е намалена (16).
Според Крюгер антидепресантите могат да имат както краткосрочни, така и дългосрочни ефекти върху сексуалната функция. Повишаването на серотонинергичния тонус в синаптичната празнина често води до сексуално инхибиране, което се медиира главно чрез 5HT1B, 5HT1C и 5HT2C рецептори. В резултат на това по време на лечението възниква сексуална дисфункция.
Постоянна сексуална дисфункция
Сексуалната дисфункция след SSRI (PSSD) - която се проявява предимно при мъжете - е когато сексуалната дисфункция, възникнала по време на лечението, продължава след прекратяване на лечението. Проучване в интернет форум, посветен на темата PSSD с 532 участника, показа възможен PSSD при 183 участници и много вероятно PSSD при 23 участници, от които само 20% са жени (17). През юни 2019 г. EMA разпозна трайна сексуална дисфункция след терапия с SSRI и SNRI, а някои SSRI вече имат предупредителен етикет (18).
При жените персистиращо нарушение на гениталната възбуда (PGAD) може да се появи в редки случаи, чиято етиопатология и клинични характеристики до момента са малко известни, съобщава Krьger (виж карето [19]). Неговото заключение: Единственото повишаване на серотонинергичния тонус потиска негативните емоции - но също така и положителните - както и либидото и другите сексуални функции. Поради това пациентите трябва да бъдат информирани за възможното трайно увреждане на сексуалността дори след края на лечението със SSRI.
Крюгер насърчава психиатрите да мислят за предписване на PDE-5 инхибитор за мъже с SSRI-индуцирана сексуална дисфункция: „Психиатрите определено трябва да натрупат опит с това.“ Партньорът обаче винаги трябва да бъде включен, подчерта той.
В допълнение към деменцията и сексуалната дисфункция, проучванията показват, че SSRIs могат да повлияят и костния метаболизъм. „Хората с депресия показват стареене на костната система с 5–10 години“, съобщава проф. Д-р. мед. Улрих Швайгер от Клиниката по психиатрия и психотерапия към Медицинския университет в Любек. Мета-анализ показва, че депресията е свързана със значително намалена костна плътност в лумбалната част на гръбначния стълб, бедрената кост и тазобедрената става (18).
Има много възможни подлежащи механизми: Дисрегулация на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната система с хиперкортизолизъм, дисрегулация на хипоталамо-хипофизарно-гонадната система с ниски концентрации на тестостерон или естроген, активиране на имунната система с повишени концентрации на IL-1, IL-6, TNF-алфа, CRP и MCP-1, поведенчески промени с намалена физическа активност и увеличена консумация на алкохол, никотин и други вещества - или ефектите на антидепресантите.
Проучванията върху животни показват например, че сертралин пречи на зарастването на костни дефекти в зъбната област (21). В краткосрочен план флуоксетинът има антирезорбтивни ефекти, като предотвратява диференциацията на остеокластите. В дългосрочен план има свързано със серотонин повишаване на симпатиковия тонус, което увеличава костната резорбция и води до нетен ефект от нарушено костно образуване и увеличена костна загуба (22). Има малко проучвания върху SSRI и костната плътност при хора и тези няколко не показват влияние на антидепресантите (23). Популационно проучване на разпространението от Дания обаче показва, че терапията със SSRIs е свързана с повишен риск от фрактури (24).
В обобщение, според Швайгер може да се каже, че депресията е свързана с по-ниска костна плътност. При проучвания върху животни антидепресантите биха оказали неблагоприятно влияние върху костния метаболизъм. При хората те са свързани с повишена честота на фрактури. Влиянието на антидепресантите върху костната плътност при хората не е сигурно.
Ефектът от SSRI терапията върху пациенти с рак също поражда въпроси. Нуждата е налице: проф. Д-р мед. Кай Кал от Клиниката по психиатрия, социална психиатрия и психотерапия в Медицинското училище в Хановер съобщава, че 15–25% от туморните пациенти са страдали от тежка депресия. Известно е, че психофармакологичната терапия е ефективна при пациенти с рак. Насоките за депресия S3 препоръчват предлагането на фармакотерапия с антидепресант, особено SSRI, в случай на съпътстващи заболявания на умерено до тежко депресивно разстройство и туморни заболявания (25).
Но: Повечето вещества не са тествани за канцерогенност в проучванията за одобрение. „Тестът за мутагенност не е на преден план в нормалния процес на одобрение“, казва Кал.
Серотонергичната система с нейните 5НТ рецептори е не само от централно значение. Много тумори имат 5НТ рецептори, които регулират митогенната активност. Серотонинът модулира вътреклетъчната трансдукция на сигнала. Например излагането на остеосаркомна клетъчна линия на серотонин води до активиране на митогенни фактори само след 10 минути (26). Друг възможен механизъм е индуцираното от SSRI клетъчно усвояване на глюкоза, продължава Kahl. По-силното усвояване на глюкоза означава по-добра метаболитна активност и по този начин по-бърз растеж на тумора или по-ранни рецидиви.
Ефект върху прогресията на тумора
Различни проучвания са дали тревожни резултати: Например, жените с епителен рак на яйчниците, които са приемали SSRI, са прогресирали значително по-рано. Авторите подозират, че SSRIs променят концентрациите на серотонин в микросредата на тумора, което води до повишена пролиферация (27). И в голяма кохорта от рак на гърдата приемът на SSRI е свързан с 27% по-висока смъртност от рак на гърдата (28). В собствената си работа Кал изследва митогенната активност на клетъчните линии на рак на яйчниците и гърдата след стимулиране на SSRI. Тук няма отрицателен ефект: клетките на карцинома на яйчниците не се размножават значително. В допълнение, няма значително увеличение на усвояването на глюкоза в клетките на рака на гърдата. Доста успокояващо, оцени Кал, но това са само предварителни резултати, тъй като тестовете се провеждат само върху туморни клетки, а не в самия тумор.
На въпрос дали пациентът с рак на гърдата с депресия трябва да се лекува със SSRI, Kahl отговори утвърдително: Дори ако ракът се повтори, лечението трябва да продължи, тъй като депресията, с възможните последици за начина на живот и придържането, трябва да бъде класифицирана като далеч по-опасна от SSRI терапията. Надин Екърт
Литература в Интернет:
www.aerzteblatt.de/lit5019
или чрез QR код.
Нежелана сексуална възбуда
Постоянното нарушение на гениталната възбуда (PGAD) се отнася до постоянна сексуална възбуда на гениталиите и клитора за по-дълъг период от време. Почти изключително засяга жените. Оргазмът не намалява възбудата. Това се случва независимо от реалното сексуално желание на пациента. Постоянната сексуална възбуда се възприема като досадно в ежедневието и създава значително ниво на страдание. Онлайн проучване на 103 жени с PGAD установи, че възможните задействания са сексуална стимулация, мастурбация, стрес и тревожност. Жените описват усещанията като болезнени, включително дизестезия и алодиния. Някои пациенти изпитват болка при уриниране, симптоми, наподобяващи интерстициален цистит, синдром на неспокойните крака и невралгия на пудендала.