Антагонисти на медиатора на алергична реакция
Н1 антихистамини. Хистаминът има специална роля като медиатор на реакции от тип I, тъй като през 1937 г. Bovet et al. доказа, че производни на етаноламин и етилен диамин неутрализират ефекта му. С това наблюдение имаше надежди за разработването на ефективни методи за терапия на алергични заболявания, но тези съединения бяха токсични за хората. Първият опит в клиничната употреба датира от 1942 г.
Н1 и Н2 рецептори. В средата на 60-те години беше установено, че не всички известни антихистамини могат да блокират ефекта на хистамина. Това явление беше възможно да се обясни едва след откриването на втория рецептор за хистамин (Н2). Стана известно, че чрез Н2-рецепторите се упражнява ефект както върху секрецията на стомашния сок, така и върху определени механизми на имунорегулация. Следователно, когато се обсъжда функцията на Н2-носещите Т клетки, трябва да се има предвид, че очевидно говорим за супресорни клетки.
Ефектът върху H1 или H2 рецепторите причинява относително различни прояви в тъканите. Докато Н1 рецепторите влияят върху свиването на мускулната тъкан на бронхите, активирането на Н2 рецепторите причинява атония на гладката мускулатура на трахеята. Ефектът на хистамина върху капилярите (повишена пропускливост) преди това се дължи на Н1 рецепторите. Установено е, че този процес може да бъде напълно предотвратен само ако Н1 и Н2 рецепторите са блокирани. При алергични реакции хистаминът може да има както възпалителни, така и противовъзпалителни ефекти. Изследователите вярват, че чрез Н2 рецепторите към хистамина е възможно да се регулират защитните реакции на организма, като освобождаването на хистамин от базофилите, освобождаването на лизозомни ензими, цитотоксичността, производството на FUM и пролиферацията на Т-клетките.
Влиянието на Н2-блокера върху алергичната реакция обикновено е двусмислено: от една страна се потискат характерни алергични прояви (синергизъм с Н1-блокери при съдови реакции и освобождаване на катехоламини), от друга, блокадата на Н2- рецептори допринася за нарушаването на обратния механизъм; комуникация и намаляване на хистаминовия катаболизъм. При кожни тестове с хистамин или антиген, Н1 и Н2 блокерите действат като синергисти, потискайки защитната алергична реакция.
Ефектите върху ЦНС са причинно свързани с блокадата на Н-рецепторите. Според съвременните концепции лекарствата или не трябва да преодоляват кръвно-ликворната бариера, или трябва да имат висока селективност по отношение на периферните рецептори. Терфенадин принадлежи към тази група съединения: той е селективен Н1 антагонист, който не прониква през кръвно-ликворната бариера. Вече след 1-2 часа концентрацията му в плазмата достига своя максимум. Полуживотът е 16-23 часа, терапевтичната концентрация е 2-60 mg/ден.
Астемизолът действа селективно и като много висока доза антагонист има ефект върху серотонина и също има афинитет към алфа рецепторите. Лекарството не прониква в централната нервна система. Резорбцията настъпва доста бързо (максималната плазмена концентрация е вече след 1 час) и елиминирането е продължително (полуживот над 100 часа).
Антихистамините блокират освобождаването на медиатори от мастоцитите в различна степен, но само няколко от тях имат клинично значение.
Клинично приложение. С антихистаминовата терапия бяха получени доста различни резултати. Прави впечатление, че редица заболявания са причинени от „един и същ алерген и се дължат на общ имунологичен механизъм. По-изразен терапевтичен ефект е отбелязан при ексудативни реакции (алергичен ринит, уртикария), отколкото при състояния, придружени от спазъм на гладката мускулатура (астма). При уртикария е ефективна комбинация от Н1 и Н2 антагонисти. Причините все още не са напълно ясни. Установено е, че различни клинични симптоми могат да бъдат свързани с активността на различни медиатори. Така че при астма хистаминът действа индиректно, заедно с това високите локални концентрации на това лекарство водят до факта, че антихистамините не са достатъчно ефективни.
При анафилактичен шок терапевтичните мерки за възстановяване на функцията на органите са по-важни от назначаването на антихистамини. Тези лекарства са ефективни при алергичен ринит и са неефективни при лечението на бронхиална астма. Курсът на антихистаминова терапия има положителен ефект само върху състоянието на носната лигавица, ако симптомите на ринит и астма се комбинират при пациенти със сенна хрема. Известен клиничен опит в лечението на тези лекарства, уртикария, оток на Квинке, алергии на стомашно-чревния тракт. Описани са случаи, когато неприятни усещания за сърбеж изчезват при пациенти с атопичен дерматит и екзема. Някои форми на клинични прояви обаче не реагират на лечение с антихистамини.
Дозировка, начини на приложение и продължителност на употреба на антихистамини. Дозата зависи от вида на лекарството, начина на приложение, както и от индивидуалните характеристики на тялото на пациента. Особено внимание се изисква при предписване на лекарства за деца.
Лекарството обикновено се приема през устата след хранене. Ефектът се регистрира след 15-30 минути и продължава около 4-6, понякога до 12 часа.Получават се дражета с удължено действие (двойна доза, 24 часа). Подкожното приложение обикновено се изключва поради доста изразена локална реакция. В някои случаи лекарствата се използват като външен агент под формата на желе за усещане за сърбеж, но трябва да се внимава за развитието на контактна сенсибилизация. Локалното лечение на лигавиците на носа или очите се използва широко.
Изборът на лекарството, комбинирана терапия. Основната задача е да се избере оптималният тип антихистаминова терапия за даден пациент. Взема се предвид съпътстващият ефект на лекарството. И така, един от антихистамините - Атолоксамин - има силен седативен ефект. В случаите, когато едновременно е необходим ефектът на транквилантите, се използва хидроксизин. При алергичен ринит се провежда ежедневен курс на терапия. Положителни резултати при лечението на бронхиална астма са получени при използване на лекарства, които имат спазмолитични и антихолинергични свойства.
Страничен ефект. Понякога пациентите имат симптоми като тревожност, треперене, главоболие и безсъние. Описани са случаи на стомашно-чревни заболявания, загуба на апетит, тахикардия. Поради възможния тератогенен ефект, например, Хлорциклицин не трябва да се предписва по време на бременност. Необходимо е да се помни за токсичните ефекти на някои лекарства. В случаите на интоксикация се извършва симптоматично лечение.
Тритокилин. С откриването на блокери на хистидин декарбоксилаза се появи нов подход за лечение на алергични заболявания. Под въздействието на този ензим хистидинът се превръща в хистамин. Потискането на ензимната активност води до инхибиране на този процес и по този начин до намаляване на производството на медиатори на алергична реакция. Експериментални и клинични проучвания показват, че производни на Тритохилин имат това свойство блокери. Тъй като тези съединения в по-строг смисъл имат превантивен ефект, те се препоръчват предимно в случай на рецидивиращо заболяване. Очаква се положителни резултати в случаите, когато хистаминът има патогенно значение. Тези лекарства се използват успешно при ринит, хранителни алергии, освен това са описани случаи на лечение на екзема, атоничен дерматит и мастоцитоза. Заедно с това лекарствата намаляват активността на реакция от незабавен тип тест.
Антагонисти на други медиатори на алергична реакция. С помощта на съвременни методи са синтезирани вещества с широк спектър на блокиращо действие, например ципрохептадин и хомохлоциклицин. Ципрохептадин има антихистаминова активност (блокира адренергичните рецептори), но в същото време е силно антисеротониново вещество. Тези лекарства се използват успешно при лечение на бронхиална астма, алергичен ринит, уртикария и сърбящи дерматози.
С помощта на ацетилсалицилова киселина, амидопирин и атропин можете да блокирате ефекта на брадикинин.
Левкотриенови антагонисти. Особени надежди са свързани с антагонисти на производни на арахидонова киселина. Както експериментално, така и in vitro експериментите демонстрират действието на FPL 55712 като блокер на рецепторите за левкотриен. Това е DNCG-подобна връзка. Той се резорбира слабо и след интравенозно инжектиране полуживотът е само 1-2 минути. В този случай, когато се използва под формата на аерозол, индуцираният от алерген ефект (нарушен бронхиален клирънс) се блокира, което не е напълно ефективно при бронхиална обструкция. LV 171883 има подобен ефект, но се резорбира добре и има дълъг полуживот. Известни са и редица антагонисти на активатора на тромбоцитния фактор (PAF), медиатори и за предотвратяване на ефектите на медиатори върху органи (например върху гладката мускулатура на кръвоносните съдове или бронхите).
Адренергична стимулация и рецептори. Излагането на симпатиковата или адренергичната нервна система може да доведе до възбуждане или инхибиране. В белите дробове, мозъка, коремната кухина, кожата и лигавицата това причинява вазоконстрикция, в миокарда - разширяване. Въз основа на тези наблюдения Кенън предлага тези процеси да бъдат медиирани от две различни вещества: стимулант - Sympathin E и инхибитор - Sympathin I.
Клинично приложение. Най-важното съединение - адреналинът, действащ върху бронхите и съдовите стени, може практически да неутрализира ефекта на хистамина. При определени физиологични условия той играе ролята на антагонист. Адреналинът все още е важен за клиничната практика днес. При лечение на астма чрез стимулиране на бета рецептори, той има спазмолитичен ефект в бронхите, а чрез стимулиране на алфа рецептори, води до намаляване на оток на лигавицата. Заедно с това адреналинът причинява съпътстващи усложнения (страх, безпокойство, сърцебиене, тахикардия, тремор, световъртеж), но те се появяват само в изключителни случаи и като цяло са безвредни. Недостатъците на адреналина също трябва да включват кратък период от неговото действие, само лекарството в маслен разтвор дава удължаващ ефект.
Исадрин (изопреналин, изопротеренол) - най-мощният от всички известни стимуланти на бета-адренергичните рецептори - се използва широко при лечението на астма, предимно елиминира бронхоспазма.
Лекарства, различни от катехоламини, освобождават норепинефрин в края на адренергичните симпатикови нервни влакна, отчасти чрез директен ефект върху ефекторните клетки. Връзката между преките и косвените механизми не е еднаква при различни условия. Най-известните представители на тази група съединения са ефедрин, псевдоефедрин и метоксфенамин.
Ефедринът като лекарство, получено от Ephedra vulgaris, е отдавна известен в народната медицина. За разлика от адреналина, той е активен, когато се приема през устата. Ефедринът има удължен ефект, поради което се предписва при продължителни неусложнени симптоми на бронхоспазъм. Положителни клинични резултати са получени при лечението на алергичен ринит: бърза вазоконстрикция с локално приложение на ефедрин. Свързани усложнения: страх, нервност, сънливост, главоболие, сърцебиене.
Mesaton е предимно стимулант на алфа-адренергичните рецептори. В алергологията се използва главно за облекчаване на подуване на носната лигавица. В комбинация със стимуланти на бета-адренергични рецептори (например с изосадрин) се предписва на пациенти с бронхиална астма. Той е най-важният представител на група съединения, които включват тетрахидрозолин, галазолин, нафтизин. Недостатъкът на тези лекарства е, че те причиняват повтаряща се хиперемия, което ограничава продължителността на употребата им.
Заедно с тези симпатомиметици се използват и редица други лекарства, главно за лечение на бронхиална астма и алергичен ринит. Сред относително новите съединения са Изотарин, Метапротеренол, Фенотерол и Албутерол, Прокатерол и др.
Лекарства, които потискат освобождаването на медиатори. Тази роля се играе от бета-адренергични агенти и производни на теофилин, но нивото на сАМР играе важна регулаторна роля. Механизмът на осъществяване на клетъчния ефект не е напълно ясен. Други съединения представляват интерес предимно за експериментални изследвания.
Келлин, синтезиран през 50-те години, е предназначен за лечение на астма. Всъщност неговият спазмолитичен ефект не подлежи на съмнение. Въпреки това, поради страничните ефекти на лекарството, особено поради гадене и повръщане при високи дози, клиничното му значение е малко.
Използването на кромолин натрий прави възможно изключването на тези съпътстващи усложнения. При интравенозно инжектиране лекарството бързо се екскретира от тялото непроменено с плазмен полуживот 4-7 минути. Когато се прилага през дихателните пътища, само 10% от неговото количество се абсорбира и също се екскретира непроменено с урината.
Клинично приложение. Положителни резултати бяха получени при лечението на екзогенно-алергични форми на бронхиална астма. При определяне на провокационен тест с въвеждането на прекомерни дози алерген през дихателните пътища е регистрирано намаляване на алергичната реакция при пациентите. Подобрение в състоянието на пациентите се наблюдава при лечението на алергичен ринит. В някои случаи лекарството има благоприятен ефект върху пациенти с алергичен алвеолит. По-високите дози показват положителни ефекти при лечението на стомашно-чревни алергии и колит.
Усложненията са сравнително редки и са представени предимно от локални симптоми (бронхоспазъм). Още по-рядко се наблюдават белодробна инфилтрация, оток на Квинке, уртикария и контактен дерматит или дори анафилактични реакции.
Редица вещества от хромоновата група се използват широко в клиничната практика.
Кетотифен, получен от бензоциклохептатиофен, се резорбира бързо и напълно в сравнение с DNCG и е активен, когато се приема през устата. Максималната концентрация в серума се записва след 2-3 часа. Елиминирането следва с полуживот 16-20 часа. Клиничният му ефект се проявява чрез редица допълнителни ефекти:
- блокада на освобождаването на левкотриени и, в по-малка степен, хистамин (данни, получени при експериментални морски свинчета и при изследване на човешкия бял дроб);
- отслабване на PAF-индуцирани ефекти;
- компенсация за недостатъчно регулиране на бета рецепторите.
Положителни резултати са получени при лечението на алергия към дихателните пътища и хранителна алергия. Клиничният ефект е получен при лечение на пациенти с алергии на дихателните пътища.