Аномалии на дихателната верига eUniversity Редки болести
Данина Мунтеан
Клинично определение
Представлява функционални аномалии на дихателната верига, чиято непосредствена последица е енергийният дефицит на клетъчно ниво, с преобладаващо мултисистемно увреждане на тъкани с интензивна аеробна метаболитна активност, предимно скелетни мускули (миопатия), мозък (енцефалопатия/невропатия) и сърце (кардиомиопатия).
Класификация
Аз. Болести, причинени от мутации на AМитохондриална DN
Генетични аспекти
точковите мутации в mtDNA засягат:
• гени, необходими за синтеза на митохондриални протеини, най-често tRNA гени, като последицата е вторичното увреждане на всички комплекси на дихателната верига, с изключение на CII (чийто синтез е кодиран на ядрено ниво);
• гени, които кодират протеините на субединиците на дихателната верига, като последица от това е изолираното увреждане на синтеза на определена негова субединица.
Разпределение на мутациите: хомоплазмен (подобен във всички тъкани) и хетероплазмен (променлив, наличие на мутантна ДНК и нормална ДНК в същата тъкан).
Честота на мутациите: 6 -17/100 000
Клинични синдроми - общи характеристики
• предаване стриктно по майчината линия (тъй като митохондриите на оплодената яйцеклетка идват само от яйцеклетката, а не от сперматозоидите) на всички потомци, независимо от пола;
• наличие на „прагов“ ефект: процентът на мутантната митохондриална ДНК трябва да надвишава определен праг, за да се получи клиничен синдром;
• наличието на митотична сегрегация: процентът на мутантна mtDNA в дъщерните клетки може да се промени по време на делене, което може да доведе до промени в генотипа с бързо надвишаване на прага;
• лактатната ацидоза е постоянна;
- Масивната митохондриална пролиферация в набраздени мускули е отговорна за появата на червени мускулни влакна, които обикновено са отрицателни за активността на цитохром с оксидазата.
на. Сindromul МЕЛАС(Митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и Сок)
хетероплазматична точкова мутация на mtDNA, в над 80% от случаите присъства A3243G мутация на митохондриалния tRNA ген (tRNA (Leu) (UUR).
• началото на заболяването около 15-годишна възраст с прояви на енцефалопатия (мигренозно главоболие, повръщане, епизоди на инсулт със синкоп, хемиплегия, загуба на слуха);
• миопатия през 5-то десетилетие от живота, астения и непоносимост към упражнения;
• дистална сензорна полиневропатия с парестезии и хипорефлексия
• кардиомиопатия в 15% от случаите
• лактатна ацидоза, повишени серумни нива на CK, намалена активност на CI и CIV комплекси, кортикални мултифокални лезии на ЯМР, нормална ЕМГ или наличие на миопатия.
Клиничното протичане на заболяването е силно вариращо, от асимптоматични случаи с нормално ранно развитие до прогресивна мускулна астения, лактатна ацидоза, когнитивна дисфункция, епилептични припадъци, подобни на инсулт епизоди, енцефалопатия и преждевременна смърт.
Настоящите терапевтични възможности за този синдром са прилагането на антиоксиданти, субстрати и кофактори на дихателната верига под формата на витамини, въпреки че досега не са наблюдавани значителни ползи от тези методи.
б. Сindromul ТОосем
синдром, причинен от точкова мутация на mtDNA, свързана с множество недостатъци (на CI, CII, CIII), с драстично намаляване на производството на митохондриални ATP.
• началото на заболяването е най-често през първата година от живота с епизоди на атаксия, повръщане и синдром на хипервентилация;
• прояви на енцефалопатия с вербални и двигателни дефицити (спастичност, дихателни нарушения), дистония, загуба на слуха и/или зрението;
• периферна невропатия с намалена скорост на проводимост на нервите, вторична вследствие на аксоналната демиелинизация.
Лабораторна диагностика
- преобладаваща лактатна ацидоза на ниво CSF (в сравнение с кръвта), дефицит на цитохром оксидаза при мускулна биопсия, спонгиформни лезии, двустранно фокусно, симетрично при ЯМР.
Болестта се развива с прогресивна интелектуална и двигателна регресия, смъртта настъпва за около 2 години от началото на заболяването.
° С. Сindromul ТОЗ.AN (наследствена оптична невропатия Leber)
Синдром, характеризиращ се с наличието на няколко точкови мутации на mtDNA, всички засягащи гените на комплекса на дихателната верига, най-често срещаните са: G11778A, G3460A и T14484C.
• началото на заболяването, което е по-често при мъжете, е около 30-годишна възраст със загуба на зрение (често единствената проява на заболяването);
• загубата на зрение е безболезнена, прогресивна, с променлива еволюция в зависимост от тежестта на мутациите, било с възстановяване на зрителния дефицит или слепота чрез атрофия на зрителния нерв;
• свързани прояви: кардиомиопатия със синдром на превъзбуда, дистония или спастична парапареза.
Други клинични синдроми, свързани с точкови мутации на mtDNA, са: синдром на NARP (невропатия, атаксия и ретинит пигментоза), кардиомиопатии и детски енцефалопатии и др.
II. заболяваниямитохондрии, причинени от мутации на AЯдрена DN (напр. синдром на MNGIE - миопатия, невропатия, стомашно-чревно разстройство, енцефалопатия; прогресивна външна офталмоплегия)
III. Дефекти в междугеномната комуникация: Мутации на ядрена ДНК, които променят контрола върху репликацията/експресията на митохондриален геном, което води до множество делеции на mtDNA или намаляване на mtDNA.
Тъй като мутациите на mtDNA намаляват основните митохондриални функции, дишането и генерирането на АТФ, метаболитната терапия за тези заболявания има за цел да стимулира окислителното фосфорилиране чрез прилагането на кофактори на дихателната верига като сукцинат и коензим Q, свързани с програми за обучение и физическо възстановяване. че в дългосрочен план те могат да подобрят качеството на живот на тези пациенти.