АЛКОХОЛНА БОЛЕСТ НА ЧЕРНИЯ
Алкохолът е водещата причина за хронични чернодробни заболявания в Европа. Профилът на чернодробните заболявания, причинени от хронична консумация на алкохол, има голяма индивидуална вариабилност по отношение на тежестта и прогресията на заболяването. Спектърът на алкохолното чернодробно заболяване включва: чернодробна стеатоза (натрупване на мастни капчици в хепатоцитите), алкохолен хепатит (възпаление с неутрофили и некротични лезии на хепатоцити), чернодробна фиброза/цироза, хепатоцелуларен карцином (среща се при 2% от пациентите).
Естествената история на алкохолно чернодробно заболяване. Ролята на генетичните фактори и факторите на околната среда
Патогенни механизми на алкохолен стеатохепатит (ASH) и чернодробна фиброза
Молекулни механизми на алкохолната стеатоза
Стеатозата възниква чрез метаболитни промени, причинени от алкохол, а именно:
Повишена липолиза на мазнини в периферната мастна тъкан, с превръщането им в нестерифицирани мастни киселини, които ще се съхраняват в черния дроб;
Повишена хепатоцитна липогенеза (със синтез на мастни киселини) и намалено митохондриално бета-окисление на мастни киселини;
Намалено елиминиране на мазнините от черния дроб.
Намалено окисление на мастни киселини, причинено от алкохол
В хепатоцитите алкохолът се метаболизира до ацеталдехид от алкохолна дехидрогеназа (ADH) под действието на цитохром P4502E1; това е, което причинява чернодробни токсични ефекти. Ацеталдехидът се превръща в алдехид ацетат митохондриална дехидрогеназа. Намаленото съотношение NAD +/NADH намалява окисляването на митохондриалните мастни киселини.
Synthesis Индуциран от алкохол синтез на мастни киселини
Ацеталдехидът увеличава липогенезата чрез активиране на стеролов компонент, който се свързва с протеин 1-c (SREBP-1c) и регулира липогенетичните ензими. Експресията на SREBP 1-c се индуцира както директно, от ацеталдехид, но също така индиректно през ендоплазмения ретикулум, от алкохол и хиперхомоцистеинемия.
Decrease Алкохолно индуцирано намаляване на факторите, които ограничават натрупването на мазнини в черния дроб
Алкохолът инхибира адипонектинтин и ензимите, които причиняват липиден клирънс в хепатоцитите
Оксидативен стрес
Алкохолният стеатохепатит се характеризира с повишен оксидативен стрес и намалени антиоксидантни защитни механизми. Хепатоцитите и клетките на Kupffer са основните източници на окислители в отговор на хронично излагане на алкохол. Оксидативният стрес причинява увреждане на митохондриите, липидна пероксидация и апоптоза на хепатоцитите. Намаленият антиоксидантен защитен механизъм се случва чрез алкохолно индуцирано митохондриално изчерпване на глутатиона.
Aut Аутофагия, предизвикана от алкохол
Това е път за разграждане на лизозомните протеини и липиди и премахването на засегнатите протеини и митохондриите. Трябва да се изясни защитната роля на автофагията при пациенти с алкохолно чернодробно заболяване.
Механизми на индуцирана от алкохол чернодробна фиброза
Фактори, влияещи върху развитието на фиброзата при BHA
Освен корелацията между количеството погълнат алкохол и степента на чернодробна фиброза, най-важните фактори на околната среда, които влияят върху развитието на чернодробната фиброза при пациенти със злоупотреба с алкохол, са затлъстяването и тютюнопушенето. Ролята на метаболитните фактори, като инсулинова резистентност, е неясна, но изглежда, че насърчава фиброзата. Генетичните фактори със сигурност влияят върху вредното въздействие на алкохола (изследвани са генетични фактори, действащи върху основните ензими, участващи в метаболизма на алкохола: ADH, ALDH, цитохром P4502E1; възпалителни цитокини: TNFalfa, IL1beta, Il1, IL2, IL6; LAC-индуцирани вътреклетъчни лекарства, включително CD14, TLR4).
Молекулярни аспекти на фиброгенезата
Чернодробната фиброза е натрупване на излишен извънклетъчен фибриларен матрикс в контекста на хронично чернодробно заболяване, с появата на белези. Ключовата роля се играе от миофибробластите, които произвеждат извънклетъчния матрикс, като звездните чернодробни клетки са основният източник на миофибробласти.
Патогенни механизми на фиброза при BHA
Алкохолният мастен черен дроб може да развие възпалителен инфилтрат (особено неутрофилен PMN), с появата на хепатоцелуларни лезии, прогресиращи до фиброза и цироза. Хепатоцитите, клетките на Kupffer, звездните чернодробни клетки и възпалителните клетки, привлечени в кръвния поток, участват в патогенезата на фиброзата.
Метаболизмът на алкохола до ацеталдехид, генерирането на реактивни кислородни видове (ROS), които причиняват липидна пероксидация, ролята на цитокините и възпалението, както и ендотоксините и TLR рецепторите, са патогенни механизми, описани по-горе, които също се намесват във фиброгенезата. При пациенти с BHA клетъчният стрес е тежък и постоянен, което води до смърт на хепатоцитите (апоптоза) и некроза чрез стимулиране на пътя на N-терминална киназа c-JUN (JNK). Клетъчните лезии, причинени от постоянна консумация на алкохол, се срещат както в хепатоцитите, така и в клетките на Kupffer и звездните клетки. Активирането на ROS-зависими звездни чернодробни клетки води до съхранение на колаген и други компоненти на извънклетъчния матрикс. Следователно възниква перинуларна и перипортална фиброза, която може да причини мостова фиброза и цироза.
Общи механизми на фиброгенезата при SHA и SHNA
Апоптоза
Алкохолният стеатохепатит се характеризира с апоптоза на хепатоцитите и появата на апоптотични тела, които се разпознават като силни профиброгенни стимули.
Ендогенна канабиноидна система
Канабиноидите са група молекули с модулиращи свойства върху чернодробната фиброгенеза. Чернодробните звездни клетки имат канабиноидни рецептори, CB1 и CB2. Инактивирането на CB1 рецепторите намалява фиброгенезата чрез намаляване на чернодробния TGF бета1 (растежен фактор β) и намаляване на натрупването на фиброгенни клетки в черния дроб. От друга страна, активирането на CB2 рецепторите също има антифиброгенен ефект.
Адипокинов дисбаланс
Последните проучвания показват връзка между адипокините и различни аспекти на BHA, включително фиброза. Бяха получени важни данни за лептина и адипонектина. Лептинът медиира профиброгенни ефекти в черния дроб. Клетките на звездния черен дроб имат рецептори за лептин и под негово действие стимулират фиброгенезата. Лептинът също има ефект върху клетките на Kupffer, ендотелните синусоидални клетки, стимулирайки действието на бета TGF.
Адипонектинът повишава инсулиновата чувствителност и има противовъзпалителни ефекти. Антифиброгенното действие на адипонектина е демонстрирано при животни, където той подобрява различни видове стеатохепатит. По този начин е доказано, че адипонектинът намалява увреждането на черния дроб и фиброгенезата при BHA.
Неинвазивни методи за диагностика на алкохолно чернодробно заболяване
Въпреки че е едно от най-често срещаните хронични чернодробни заболявания, алкохолното чернодробно заболяване (ALD) обикновено се подценява поради липсата на неинвазивни скринингови методи. За разлика от вирусния хепатит, липсата на специфични маркери често определя диагнозата ALD в напреднали стадии на декомпенсирана цироза. Трябва да се отбележи, че 40% от пациентите с цироза са безсимптомни и специфичните лабораторни чернодробни изследвания са нормални при 40% от пациентите с цироза.
ALD включва няколко клинични етапа: етилова стеатоза, стеатохепатит (алкохолен хепатит) и цироза. Диагнозата ALD се основава на комбинация от параметри, които включват: анамнеза за прекомерна консумация на алкохол, клиничен преглед, биологични проби, образни техники, чернодробна еластография и чернодробна биопсия. Физикалният преглед варира значително при пациенти с ALD и физическите признаци са внушаващи, но имат ниска чувствителност.
Клинична диагноза ALD
Клиничните признаци, предполагащи алкохолизъм, са: двустранна паротидна хипертрофия, стопяване на мускулната маса, недохранване, признак на Дюпюитрен и признаци на симетрична периферна невропатия. При пациенти с цироза, въпреки че много клинични признаци не са специфични за етиологията на алкохола, трябва да се отбележи, че гинекомастията и многобройните съдови звезди са по-чести при алкохолна цироза в сравнение с други етиологични форми на цироза. За разлика от нехарактерното клинично изследване, в ранните етапи на ALD, като чернодробна стеатоза и алкохолен стеатохепатит, диагнозата може да бъде поставена чрез абдоминален ултразвук и биологични тестове. Напредналите стадии на ALD се характеризират с тромбоцитопения. Трябва да се отбележи, че диагнозата ALD се подозира след документиране на прекомерна консумация на алкохол (> 30 g алкохол/ден).
Биологична диагностика на ALD
Първоначалните форми на ALD причиняват промени в параметри като: среден обем на еритроцитите (MCV), гамаглутамилтранспептидаза (GGT), AST и ALT, докато в специфични напреднали стадии са промени в албумина, коагулационните тестове, билирубина и тромбоцитите.
Най-посочените маркери за консумация на алкохол са: дефицит на въглехидратен трансферин (CDT) и гамаглутамилтранспептидаза (GGT). Специфичността на CDT е 92%, в сравнение със 75% за GGT, 82% AST, 86% ALT и 85% за MCV.
Неинвазивни тестове за оценка на чернодробна фиброза
Methods Методи за изобразяване
Техники за изображения като ултразвук, ЯМР и КТ позволяват откриването на чернодробна стеатоза, могат да изключат други причини за хронични чернодробни заболявания и да помогнат за установяване на напреднали форми на чернодробни заболявания и техните усложнения, независимо от етиологията.
Серумни маркери
Повишен брой биомаркери на серумна фиброза също могат да се използват при ALD. Някои са директни маркери: хиалуронова киселина, ламинин, YKL-40 и др., Други непреки: протромбинов индекс, AST/ALT, брой тромбоцити. Комбинираното използване на тези параметри е създало индекси като Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF, които също могат да се използват при ALD. Полезността им обаче не е тествана при голям брой пациенти с ALD.