Алкалоиди, производни на тропан, техните синтетични аналози
Тази група включва соли на алкалоиди: атропин сулфат, скополамин хидробромид и техните синтетични аналози: хоматропин хидробромид, дифенилтропин хидрохлорид (тропацин) и троподифен хидрохлорид (тропафен). Всички те (с изключение на скополамин) са производни на тропинов алкохол. Скополаминът е производно на алкохола скопин, който се различава от тропина по наличието на кислороден мост в позиция -6,7:
Тази група алкалоиди и техните синтетични аналози принадлежат към тропиновите естери с общата формула:
Атропинът е естерен тропин и д,л-тропична киселина (I), а хиосциаминът и скополаминът са естери л-тропична киселина. Дифенилтропинът е естер на дифенилоцетната киселина (II), хоматропинът е манделова киселина (III), а троподифенът е a-фенил-b- (н-ацетоксифенил) пропионова киселина (IV):
Основният източник на атропин са корените на скополия (Scopolia carniolica), семейство пасленови - Solanaceae, където се откриват много малки количества заедно с хиосциамин и скополамин. Атропинът и хиосциаминът се извличат от растителни суровини под формата на основи (след обработка с разтвор на амоняк) с органични разтворители (дихлоретан, бензен, керосин). След това с помощта на натриев хидроксид левовъртящият се хиосциамин се превръща в рацемат - атропин. Скополаминът се получава от останалите изходни разтвори след изолиране на хиосциамин.
Синтезът на атропин е извършен от Робинсън през 1917 г. по следната схема:
Съвременният индустриален синтез на атропин се основава на подобна схема. Източникът за получаване на янтарен алдехид е фуран, който последователно се превръща в дихидро- и след това в тетрахидро-производно:
д,л-Тропичната киселина се получава чрез кондензация на етил формиат с фенилоцетна киселина и последващо хидрогениране на получения етил малонат:
Нуждата от скополамин хидробромид се задоволява чрез получаването му от растителни суровини, по-специално от индийски семена от дрога - Datura innoxia Mill., семейство пасленови - Solanaceae.
Синтетични аналози на тропанови алкалоиди се получават от тропин, получен преди това в резултат на хидролиза на сумата от тропанови алкалоиди, изолирани от растителни материали. Обща схема за синтез на естери:
Изходните продукти за синтеза на хоматропин, дифенилтропин и троподифен са съответно бадем, дифенилоцетен и a-фенил-b.-(н-ацетоксифенил) -пропионова киселина или киселинни хлориди на тези киселини.
По отношение на физичните свойства, производите на тропан са бели кристални вещества. Наличието на слаб кремав оттенък е разрешено за дифенилтропин и троподифен хидрохлориди. Разтворите на атропин сулфат и скополамин хидробромид имат характерно специфично въртене (Таблица 61.1).
61.1. Свойства на алкалоидите на производни на тропан и техните синтетични аналози
Солите на тропановите алкалоиди и техните синтетични аналози са лесно разтворими във вода (атропин сулфатът е много лесен), лесно се разтварят в етанол (скополамин хидробромидът е разтворим, а хоматропин хидробромидът е умерено разтворим). В хлороформ атропин сулфатът е практически неразтворим, скополамин хидробромидът е много слабо разтворим, хоматропин хидробромидът е слабо разтворим, а дифенилтропинът и троподифен хидрохлоридите са лесно разтворими. Чрез разтворимост в хлороформ естествените алкалоиди могат да бъдат разграничени от синтетичните аналози.
Според PS автентичността на хоматропин хидробромид се установява чрез IR спектъра, записан в течен парафин в диапазона от 3700 до 400 cm –1. Той трябва напълно да съвпада с модела на спектъра, прикрепен към PS, по отношение на лентите на поглъщане. По подобен начин се идентифицират и други производни на тропан.
Известни спектрофотометрични методи за идентифициране на атропин сулфат при максимуми на абсорбция при дължини на вълните 252, 258 и 264 nm и скополамин хидробромид при 251 и 263 nm (вода с разтворител). Не е възможно да се извърши количествено спектрофотометрично определяне с достатъчна точност в UV областта, тъй като специфичният индекс на абсорбция при тези условия е много нисък (от 4.13 до 5.41). UV спектърът на 0,1% воден разтвор на хоматропин хидробромид в района на 220-300 nm има максимуми на абсорбция при 252, 257 и 263 nm и минимум на абсорбция при 248 nm. Разтвор на троподифен хидрохлорид в етанол има максимална абсорбция на светлина при 259 и 265 nm, а в 0,025 M разтвор на натриев хидроксид - при 294 nm. При същите условия се извършва количествено спектрофотометрично определяне.
Методът GLC се използва за тестване на автентичността и количественото определяне на производни на тропан. Качествената оценка се извършва чрез относителни обеми на задържане и индекси на задържане по Kovacs. Когато определяте количествено, използвайте вътрешен стандарт.
Методи за идентификация и определяне на производни на тропан в дозирани форми са разработени чрез HPLC на течен хроматограф Milichrom. Предлага се унифицирана техника, базирана на използването на време на задържане, фактор на капацитета и други фактори.
Тестовете на алкалоиди, производни на тропан и техните синтетични аналози също се провеждат с помощта на химични реакции: хидролиза, нитриране, окисление, откриване на аниони, неутрализация поради наличието в молекулите на третичен азотен атом, естерна група, фенилов радикал, свързани неорганични киселини.