Адренолейкодистрофия, свързана с X Университета за редки болести
Виолета Стан, Оана Стоиканеску
Клинично определение
Синоними: болест на Siemerling-Creuzfeldt; Меланодермална левкодистрофия; Неонатална адренолевкодистрофия.
Х-свързаната адренолевкодистрофия е рядко наследствено дегенеративно заболяване, характеризиращо се с прогресивна демиелинизация на ЦНС и непостоянна периферна нервна система и надбъбречна недостатъчност, водеща до умствена изостаналост и прогресивна кортикална атрофия на надбъбречните жлези. Левкодистрофиите са заболявания, които засягат растежа и/или развитието на миелина, веществото, което обгръща нервните влакна както в централната, така и в периферната нервна система. Липсата на миелин влияе върху предаването на нервните импулси. Левкодистрофиите се различават от състоянията на демиелинизиране, като множествена склероза, при които миелинът обикновено се образува, но е засегнат поради имунна дисфункция или други причини.
ALD се причинява от дефицит на пероксизомния ацилов ензим CoAsynthetase (лигаза) или пероксизомния лигноцероил CoAsynthetase (лигаза), което води до натрупване в тъкани и телесни течности на много дълги вериги наситени мастни киселини (особено хексакозанова киселина (C26): тетракозанови (C24: 0)) поради невъзможността да се превърнат в естерифицирана форма.
При засегнатите момчета са идентифицирани три фенотипа. Първият фенотип е церебралният с начало в детството на възраст 4-8 години. Втората клинична форма, с поява в зряла възраст, развива Х-свързана адреномиелоневропатия (AMN-X), с по-леко протичане. Третата форма, болестта на Адисън, се характеризира с първична адренокортикална недостатъчност, с еволюция от двегодишна възраст до зряла възраст, без очевидно неврологично увреждане. Обикновено обаче може да възникне степен на неврологично увреждане, подобно на това на AMN.
Около 20% от бременните жени могат да развият неврологични прояви, подобни на тези, открити при адреномиелоневропатия, но по-лека форма, отколкото при засегнатите мъже и началото е по-късно на възраст около 35 години или повече.
Честота на заболяването
Честотата на заболяването е около 1/15 000-1/20 000 мъже.
Генетични аспекти
ALD е наследствено заболяване с рецесивно предаване, свързано с Х хромозомата, което означава, че мъжете са по-често засегнати от жените. Характеристика на този начин на генетично предаване е, че бащите не могат да предадат на синовете си характеристиките на X хромозомата вместо на всички дъщери на засегнатите мъже. При жените, които имат две Х хромозоми, генната мутация обикновено трябва да присъства и при двете деца, за да причини заболяването. Въпреки това, в някои случаи жените, носещи променен ген на Х хромозомата, могат да имат признаци и симптоми на заболяването като възрастни.
В случай на ALD, генетичният дефект се намира в дългото рамо на X хромозомата (Xq28). Идентифицираният ген ABCD1 (ATP-свързваща касета) кодира адренолукодистрофичен протеин, който пренася много дълговерижни мастни киселини (VLCFA) вътре в пероксизомите, където настъпва тяхното β-окисление. Дисфункцията на този ген води до натрупване на мастни киселини. Точният механизъм, по който високата концентрация на VLCFA причинява заболяването, все още е неизвестен, но тяхното натрупване е тежко в засегнатите органи и неотдавнашни проучвания показват, че той би имал и адренокортикален токсичен ефект върху миелина.
В неонаталната форма беше подчертан генетичният дефект на хромозомата 7q21-q22.
7% от хората с ALD имат мутации de novo.
Клинични признаци
Три различни типа ALD са описани при засегнатите мъже: мозъчен синдром с детска възраст, адреномиелоневропатия и болест на Adison.
тipul 1. Смозъчен синдром (
35% от засегнатите лица)
• Начало на възраст 4-8 години
• Характеристики: хиперкинезия, поведенчески разстройства с агресия и дезинхибиция, дефицит на вниманието, намалена успеваемост в училище или дори неуспех в училище, дизартрия, затруднения в пространствената ориентация, афазия, затруднено преглъщане, централна глухота, нарушения на зрението (страбизъм хемианопсия, случайна диплопия, намалена зрителна острота, зрително поле, оптична атрофия), кортикална слепота, конструктивна или превръзка апраксия, непостоянни епилептични припадъци, промени в мускулния тонус, особено спастичност, хемиплегия, атаксия.
• Симптоми на адренокортикална недостатъчност: хипотония при кърмачета, загуба на тегло, мускулна атрофия, загуба на апетит, хиперпигментация на кожата.
• ЯМР на мозъка показва непропорционални промени с леко клинично увреждане
• Еволюцията е прогресивна в рамките на шест месеца до 2 години смъртта, настъпила на различна възраст.
тipul 2. Aдреномиелопатия (АЗ ИМАМН) (
40-45% от засегнатите лица)
• Прогресивно начало на двадесетгодишна възраст
• Характеристики: нарушения на походката, спастичност, парапареза, дълбоки нарушения на чувствителността, нарушения на уринирането и сексуална дисфункция, 10-20% от случаите имат когнитивни дисфункции и тежки еволюционни поведенчески нарушения
• Симптомите на адренокортикална недостатъчност, 40-45% показват различни мозъчни промени при ЯМР.
тipul 3. Болест Addison (
10% от засегнатите лица)
• Възможно начало от две години до зряла възраст (често 7 години)
• Характеристики: необяснимо повръщане, хипотония, загуба на тегло, възможна кома, хиперпигментация на кожата поради прекомерна секреция на АСТН; С течение на времето те могат да показват симптоми, подобни на AMN5-10% от засегнатите мъже показват по-редки форми, с променливи клинични прояви, с начало в детска или зряла възраст (Тип 4, 5, 6, 7, 8).
20% от тях развиват леки или умерени форми на спастична парапареза в зряла възраст. Няма адренокортикално увреждане.
Жените, засегнати от ALD, са малко в сравнение с мъжете. Те показват симптоми, подобни на тези при НМА, рядко с адренокортикална дисфункция. Много рядко те показват признаци на мозъчен синдром с поява в детска възраст.
Неонаталната форма е изключително рядка, засяга и двата пола с автозомно-рецесивно предаване. Започва малко след раждането и се характеризира с конвулсии и забавено двигателно развитие, хиперпигментация на кожата, чести респираторни инфекции и промени в мускулния тонус (скованост, деформации), нарушения на преглъщането и кома, смърт, настъпила в ранна детска възраст. Понякога може да се развие само с признаци на адренокортикална недостатъчност.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
• Подчертаване на повишени нива на VLCFA в плазмата, червените кръвни клетки, левкоцитите
• Кожна биопсия и фибробластни култури, показващи повишени нива на VLCFA, хексакозанова киселина и повишени съотношения C26: O/C22: O и C24: O/C22: O
• ЯМР на мозъка с характерен външен вид
• Нисък мотор и чувствителен VCN
• Нарушено повишаване на плазмените нива на кортизол (отговор на ACTH)
• Генетични тестове за анализ на засегнатия ген
• ALD протеин: при приблизително 70% от носителите ALD протеинът (ALDP) е имунонегативен.
• ДНК-RFLP (Полиморфизъм на дължина на рестрикционен фрагмент)
Генетични съвети
Генетичното консултиране се препоръчва за бъдещи родители с фамилна анамнеза за ALD. Статусът на носител при жени може да бъде диагностициран в 85% от случаите чрез определяне на плазменото ниво на VLCFA или чрез изследвания, проведени върху ДНК проби в специализирани лаборатории. Молекулярно-генетичен анализ на гена ABCD1 може да се извърши в някои центрове и в момента се използва главно за определяне на статуса на носител при жени в риск и за пренатална диагностика.
Засегнатите мъже предават генетичната мутация на всичките си дъщери, но на нито един от синовете си. В 50% от случаите бременните жени могат да предадат модифицирания ген за всяка бременност (25% здрави, неносещи момичета; 25% носещи, незасегнати момичета; 25% здрави момчета; 25% засегнати момчета). Мъжете, наследили генетичната мутация, ще бъдат засегнати, докато жените ще станат носители и обикновено само малко засегнати.
Важно е да се знае, че различни фенотипове на това заболяване могат да съществуват едновременно в едно и също семейство
Пренатална диагностика
Възможно е обичайната процедура да се определи пола на плода въз основа на хромозомен анализ на фетални клетки, получени от хорионни ворси на 10-12 гестационна седмица или чрез амниоцентеза на 15-18 гестационна седмица. Ако определеният кариотип е 46XY и генетичната мутация, която причинява заболяването, е идентифицирана при членовете на семейството, ДНК във феталните клетки може да бъде анализирана, за да се определи възможната мутация.
Ако молекулярно-генетичните тестове не са достъпни, тогава нивата на VLCFA могат да бъдат измервани в амниоцитни или хорионни култури.
Генетичната диагноза преди инсеминацията може да се използва в семейства, в които е идентифицирана генетичната мутация на засегнат член на семейството, или при онези, които решат да заплодят само женски ембриони, за да избегнат възможността за раждане на засегнато момче.
Еволюция и прогноза
В случай на неонатални форми смъртта настъпва рано в детството. Формите с поява в детска възраст прогресивно прогресират до вегетативно състояние за около 2 години от началото на неврологичните симптоми, детето може да оцелее в това състояние до 10 години. Формите с късно начало имат по-бавна еволюция.
Адренокортикалната функция трябва да се оценява периодично при мъже с ALD, чиято първоначална оценка показва нормална адренокортикална функция.
Понастоящем не е известна дългосрочната еволюция на случаите, диагностицирани рано и лекувани с диета и/или трансплантация на костен мозък.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Въпреки че понастоящем са известни много аспекти на това заболяване, все още няма налично ефективно лечение, което да обърне деструктивния процес.
Лечение на прояви: приложение на стероиди при пациенти с адренокортикална недостатъчност (без ефект върху неврологично увреждане)
• поддържащи грижи от родители, психологическа и образователна подкрепа
• семейни консултации, физикална терапия
• лечение на урологични усложнения, инфекции, епилепсия, спастичност
Лечение в ранните етапи: трансплантация на костен мозък за деца и юноши със заболяване тип 1, при които са показани мозъчни промени при ЯМР, но които имат минимални психологически промени (IQ> 80) и нормален неврологичен преглед. Не се препоръчва за тези с тежка неврологична дисфункция и IQ