6 Нарушения на метаболизма на медта - Медицинска асоциация на Северен Рейн
Фигура 1: малка възлова чернодробна цироза
Фигура 2: Пигментни отлагания в петно Rodamin.
Източник: професор д-р Ханс-Петер Фишер, Институт по патология, Университетска болница Бон
Определение на М. Уилсън
Болестта на Уилсън е рядко автозомно-рецесивно разстройство на метаболизма на медта. Честотата е 1: 30000. Честотата на хетерозиготни носители на признаци е 1:90 (1.2). Чернодробната форма на болестта на Уилсън често се проявява преди 20-годишна възраст; неврологично стресираната форма на заболяването се появява по-вероятно около 40-годишна възраст с широк диапазон от 5 до 60-годишна възраст.
Болестта се характеризира с натрупване или претоварване с мед, което е свързано с клинични последици, особено в органите, които абсорбират мед, като черния дроб, базалните ганглии, очите, бъбреците и кръвта. Поради това терминът "хепатолентикуларна дегенерация" е известен и с това заболяване (Маса 1).
Неврологичен синдром с атаксия, виене на свят и нестабилна походка е описан за първи път от S. Wilson през 1912 г. (3).
| Чернодробни признаци: | Увеличаване на трансаминазите Степатоза на хепатис, фиброза на черния дроб Хепато-/спленомегалия Остър хепатит Цироза на черния дроб Остра чернодробна недостатъчност |
| Неврологични признаци: | Нарушение на движението тремор Дизартрия твърдост Атаксия Пристъпи на мигрена виене на свят Припадъци Дискинезия |
| Психиатрични признаци: | депресия Неврози (напр. Тревожни разстройства) Личностни промени Афективни разстройства Психоза |
| Промени в кръвната картина: | Микроцитна анемия Хемолитична анемия Левко-/тромбоцитопения |
| Промени в очите: | Пръстен на Kayser Fleischer Слънчогледова катаракта |
Патогенеза/физиология на М. Уилсън
Медта е основен микроелемент. В организма протичат много важни мед-съдържащи ензимни реакции. Дневната доставка на мед в храната е с приблизително количество от около 1 - 3 mg, ясно над дневните нужди.
Медта се абсорбира почти напълно от хепатоцитите. Там той е свързан с церулоплазмин за по-нататъшен транспорт в тялото. Излишъкът, свободен и силно токсичен за клетките мед се екскретира в жлъчката (2).
Генетичният дефект при болестта на Уилсън е върху дългия ръкав на хромозома 13. Този ген кодира АТР-зависим меден транспортен протеин, наречен ATP7B или протеин на болестта на Уилсън, който се намира в апарата на Голджи, особено в хепатоцитите. Най-често срещаната мутация в Европа е мутацията H1069Q в екзон 14 (4).
Функцията на този протеин е, от една страна, да осигури транспортирането на мед в системата на Голджи за включване във все още безмедния апокоерулоплазмин и, от друга страна, да даде възможност на жлъчната екскреция на излишната, свободна, токсична мед.
По този начин протеинът на Уилсън има двойна функция: той осигурява на организма натоварен с мед церулоплазмин и в същото време регулира отделянето на излишната мед.
Ако количеството мед в хепатоцитите е ниско, натовареният с мед церулоплазмин (холокоерулоплазмин) се отстранява от черния дроб чрез везикули. При висока концентрация на мед, медта се транспортира до протеина на Уилсън ATP7B, който също се намира в микротубулите на акулите на жлъчния мехур, за жлъчна екскреция.
Клиника на М. Уилсън
Причината за различните форми на клинична проява е претоварването с мед в различни тъкани. Често се появяват чернодробни и неврологични прояви, но също и промени в окото и кръвната картина.
При чернодробната проява се прави разлика между острата и хроничната форма.
Повечето от острата чернодробна недостатъчност засягат по-млади и по-здрави пациенти. Курсът често е фатален, освен ако пациентът не бъде трансплантиран.
Острата чернодробна недостатъчност често се свързва с хемолитична, Кумбс-отрицателна, нормоцитна анемия. Свободната, токсична мед, която се отделя главно при разпадане на хепатоцитите, нарушава натриево-калиевата АТФаза на еритроцитите с хемолиза. Следователно хемолитичната анемия е признак на тежко, остро протичане на болестта на Уилсън, така наречената криза на Уилсън (5).
При хроничната форма също се наблюдават промени в кръвната картина: натовареният с мед и по този начин функционален церулоплазмин играе решаваща роля в ензимната реакция на метаболизма на фероксидазата и желязото. Ако церулоплазмин не може да се използва като кофактор на ферроксидазата, това може да бъде нарушено при М. Уилсън, така че може да възникне микроцитна анемия в смисъл на желязодефицитна анемия.
Хроничният чернодробен ход може да бъде свързан с повишаване на трансаминазите, жълтеница и влошаване на общото състояние. Ако не се започне терапия, може да се развие цироза на черния дроб с признаци на портална хипертония.
Неврологичните прояви имат предимно екстрапирамидален характер поради претоварване с мед на базалните ганглии. Могат да се наблюдават симптоми като атаксия, тремор, дискинезия, дизартрия, но също и езикови затруднения и микрографии.
Без адекватна терапия неврологичните симптоми могат да се развият в значително намаляване на интелигентността и подчертани ограничения на движението поради атаксия, спастичност и тежка ригидност. В днешно време епилепсиите са станали значително по-рядко срещани с адекватна терапия.
При образната диагностика промените могат да се видят по-специално в областта на Ncl. dentatus, в таламуса, във вътрешната капсула и в сивото вещество.
Психиатричните симптоми са главно промени в личността като промени в настроението (напр. Пристъпи на гняв, раздразнителност) и лоша концентрация. Могат да се появят и депресивни епизоди и психози.
Пръстенът Kayser-Fleischer, кръстен на откривателите през 1902/03, често се възприема като привличащ вниманието. Това е кафяво-червеникав пръстен с форма на пръстен в мембраната на Descemet на роговицата. Това може да бъде диагностицирано по време на офталмологичния преглед с цепнатата лампа и се счита за патогномично за М. Уилсън. Пръстенът на Kayser-Fleischer обаче не се среща при всяка болест на Уилсън. По този начин има значително по-ниска честота на роговичния пръстен с водеща чернодробна проява за разлика от неврологично водещи симптоми; тук почти винаги има пръстен за диагностика.
Пръстенът на Kayser-Fleischer едва ли има някаква стойност на заболяването. Най-много може да има леко увреждане на зрението. Въпреки това може да бъде полезно при поставянето на диагноза. Доказан пръстен на Kayser-Fleischer не е патогномичен за болестта на Уилсън, така че може да присъства и при други холестатични чернодробни заболявания като първична билиарна цироза.
Наблюдава се и образуването на катаракта поради отлагане на мед в лещата (оттук и името на заболяването: хепатолентикуларна дегенерация). Показва подобна на слънчоглед форма на катаракта.
Диагноза на М. Уилсън
В случай на клинични признаци на чернодробна цироза като склерен терус, паякови неви, асцит или остра чернодробна недостатъчност, винаги трябва да се има предвид болестта на Уилсън, особено ако едновременно са налице екстрапирамидни симптоми.
Допълнителни лабораторни находки могат да потвърдят предполагаемата диагноза.
Следното съзвездие е типично:
- повишена концентрация на свободна мед в серума (> 50µg/dl)
- намалена концентрация на церулоплазмин в серума (100µg/24h)
Въпреки това могат да се появят и нормални до повишени концентрации на церулоплазмин; от една страна под въздействието на естроген, като по време на бременност, от друга страна като реакция на остра фаза. При определяне на церулоплазмин в серума се получават фалшиво отрицателни резултати при 5% от пациентите. При кърмачета този параметър не може да се използва като диагностична стойност, ако церулоплазминът е физиологично понижен.
Екскрецията на урина с повече от 100 µg/24 часа мед потвърждава диагнозата на болестта на Уилсън.
Друга важна диагностична стъпка е перкутанната пункция на черния дроб. Силно повишена концентрация на мед в чернодробния паренхим от над 250 µg/g е доказателство за М. Уилсън. Микроскопски може да се види картината на малка възлова цироза на черния дроб и отлаганията на мед в хепатоцитите след оцветяване с родамин (Таблица 2).
Тъй като М. Уилсън е генетично наследствено заболяване, възниква въпросът дали могат да се използват генетични тестове за потвърждаване на диагнозата. Генетичните тестове за повече от 200 функционално ефективни мутации на гена на Уилсън са полезни само ако има положителна фамилна анамнеза.
Диагноза на М. Уилсън
- Физикален преглед: признаци на чернодробна цироза или чернодробна недостатъчност, неврологични аномалии.
- Преглед на очите с цепнатата лампа: Попитайте за пръстена на Kayser-Fleischer
- Лабораторна химия:
| Церулоплазмин в серума | 50 µg/dl |
| Мед в урината | > 100 µg/24h |
| Хистологични признаци на цироза на черния дроб | |
| Съдържание на мед в черния дроб: | > 250 µg/g сухо тегло |
Терапия на М. Уилсън
Терапията винаги трябва да започва след поставяне на диагнозата, независимо от тежестта на заболяването, и трябва да продължи постоянно (Таблица 3).
Вашата цел е да премахнете излишната мед от органите за съхранение на мед.
Трябва да се спазва диета с ниско съдържание на мед. Основният фокус на терапията е медикаментите. В случай на водещи чернодробни симптоми, показанието за чернодробна трансплантация - в зависимост от степента на чернодробна декомпенсация - трябва да бъде оценено като единствената оставаща възможност за лечение.
За медикаментозна терапия се предлагат хелатиращи агенти като пенициламин (метакаптаза) или триентин (триетилентетрамин дихидрохлорид), които образуват хелатен комплекс с мед и увеличават нейната екскреция, или цинк, което значително намалява абсорбцията на мед.
Пенициламинът трябва да се прилага в начална доза от 1 g дневно, разделена на една или две дози. Терапията се счита за успешна с нормална концентрация на мед в серума и екскреция на мед в урината под 500 µg/24h (6).
Прилагането на пенициламин обаче може да бъде придружено от редица странични ефекти: може да доведе до обриви, треска, лимфаденопатия, но също така и до развитие на нефротичен синдром или автоимунни явления като лупус еритематозус (7).
Тези нежелани реакции все още могат да се появят години след началото на терапията; така че понякога е необходима смяна на терапията. След това можете да промените хелатиращия агент и да започнете с Триентин, който има по-малко странични ефекти. Но и тук трябва да се наблюдават странични ефекти като желязодефицитна анемия и контактен дерматит.
Дозата на Триентин е между 750 и 1250 mg дневно и трябва да бъде разделена на 2-4 дози перорално дневно.
Друга терапевтична възможност е прилагането на цинк. Цинкът действа, от една страна, като инхибира абсорбцията на мед чрез конкурентно инхибиране на транспортерите, абсорбиращи медта върху клетките на чревната лигавица, и от друга страна, като индуцира абсорбиращия мед протеин металотионеин, който може да съхранява медта в лигавичните клетки на червата и да я направи неефективна (8).
В обобщение, лекарствената терапия, съчетана с диета с ниско съдържание на мед, трябва да се провежда последователно през целия живот. Успехът на терапията обаче в смисъл на намаляване на концентрацията на свободна мед в серума и симптомите може да се очаква само около шест месеца след началото на терапията.
Както бе споменато по-горе и в случай на млад пациент, описан в доклада за случая, чернодробната трансплантация е показана в случай на водещо чернодробно заболяване с признаци на остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана чернодробна цироза. Тъй като експресията на ATP7B в хепатоцитите е отговорна предимно за заболяването, по-нататъшната лекарствена терапия обикновено вече не е необходима след трансплантация на черен дроб (9). В бъдеще подходите за генна терапия също могат да изиграят решаваща роля в терапията на М. Уилсън.
Ако чернодробните и/или неврологичните симптоми са неясни при по-млади пациенти, но също така и при възрастни около 40-годишна възраст или дори в отделни случаи около 60-годишна възраст, трябва да се мисли за рядкото заболяване при съхранение. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез прости лабораторни химически изследвания и, ако е необходимо, чрез чернодробна хистология. Последваща, последваща, доживотна терапия трябва да се проведе бързо и може да има решаващо влияние върху хода на заболяването, колкото по-рано е започнало.
| Подготовка/ефект | дозировка | Странични ефекти |
| D-пенициламин (Хелатиращ агент, екскрецията на мед се увеличава) | 900-2400 mg/24h | Реакции на свръхчувствителност, Нефротоксичен ефект, Автоимунен феномен |
| Триентин (Хелатиращ агент, екскрецията на мед се увеличава) | 1200-2700 mg/24h | Желязодефицитна анемия, гастрит |
| Цинк (сулфат, ацетат, хистидин) (Инхибиране на чревната абсорбция на мед) | 45 mg/24h (цинк) | Стомашно-чревни оплаквания, диспепсия, Повишаване на панкреатичните ензими |
Литература и връзки
1) Шилски М.Л. Болест на Уилсън: генетична основа на токсичността на медта и естествената история. Semin Liver Dis 1996; 16: 83-95.
2) Gitlin JD. Болест на Уилсън Гастроентерология 2003; 125: 1868-1877.
3) Уилсън С. Прогресивна лещовидна дегенерация: фамилно нервно заболяване, свързано с цироза на черния дроб. Мозък 1912; 34: 295.
4) Riordian S., Williams R. Генът на болестта на Уилсън и фенотипното разнообразие. J Hepatol 2001; 34: 165-171.
5) Stremmel W. Диагностични характеристики на острата чернодробна недостатъчност при фулминантна болест на Уилсън Z Gastroenterol 1992; 61: 317-328.
6) Уолше JM. Пенициламин, нова орална терапия за болестта на Уилсън. Am J Med 1956; 21: 487-495.
7) Уолше JM. Лечение на болестта на Уилсън с триентин. Lancet 1982; 1: 643-647.
8) Oestreicher P., братовчеди RJ. Абсорбция на мед и цинк при плъхове: Механизъм на взаимен антагонизъм J Nutr 1985; 115: 159-166.
9) Sternlieb I. Болест на Уилсън: индикации за чернодробни трансплантации. Хепатология 1984; 4: 15-17.