2. Болести на метаболизма на аминокиселините. 3. Нарушения на урейния цикъл. 4. Болести на метаболизма на мастните киселини
Човешка генетика за биолози 9-ти урок: Генетика на метаболитни заболявания/метаболитни заболявания 1. Болести на въглехидратния метаболизъм Галактоземия Фавизъм Непоносимост към лактоза Болести за съхранение на гликоген Мукополизахаридози 5. Синдром на стерол и стероиди Синдром на Смит-Лемли-Опиц Адреногенитален синдром (21-хидрокси Дефицит) 2. Болести на метаболизма на аминокиселините Фенилкетонурия Албинизъм Кленов сироп Болест 3. Нарушения на урейния цикъл Дефицит на орнитин транскарбамилаза (OTC) 4. Болести на метаболизма на мастните киселини MCAD дефицит (средноверижна ацил-КоА дехидрогеназа)
Schaaf & Zschocke, 2008 Нарушения на междинния метаболизъм
Метаболитни заболявания: възможни ефекти от ензимен дефект 1. 2. 3. Tariverdian & Buselmaier, Фиг. 8.1
1. Болести на въглехидратния метаболизъм Болести при изграждането, превръщането, разграждането или съхраняването на метаболити, съдържащи захар Примери: Галактоземия и фавизъм: Метаболизъм на прости захари Непоносимост към лактоза Гликоген и мукополизахаридни заболявания
Галактоземия Положение на галактозата в метаболизма на захарта Млечна захар (лактоза): Киназен дизахарид от глюкоза и галактоза (в кърмата: 70g/l) галактонова киселина; Galactitol Gluc-6-P гликолиза гликоген и сътр. Мукополизахарид Карлсън, стр. 228; Емери, 89.2
Галактоземия: Дефицит на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза, галактокиназа, галактоза епимераза Наследяване: автозомно рецесивна Честота: 1: 50 000 Симптоми: Терапия: след пиене на мляко: повръщане, слабост при пиене, жълтеница (жълтеница), катаракта, нарушен интелект, Чернодробна недостатъчност, смърт без галактоза
Причини за галактоземия: а) Реакция на дефицит на галактоза-1 фосфат уридилтрансфераза: Gal-1-P + UDP-Gluc-> UDP-Gal + Gluc-1 P липса на активност на GALT: натрупване на галактоза -> отделяне с урината -> Натрупване на галактитол и галактонова киселина Клиника: повръщане, слабост при пиене, жълтеница след мляко, чернодробна недостатъчност (смърт), ако оцелее катаракта, увреждане на интелигентността Лечение: диета без лактоза Генетика: рецесивна; Chr. 9p13; 1: 50 000 (по-рядко срещано сред азиатците) OMIM 230400; Генен символ: GALT особено тежък: хомозиготен Q188R Tariverdian, стр. 286; Емери, стр. 2444
Причини за галактоземия: б) Дефицит на галактокиназа-1 Реакция: Gal + ATP -> Gal-1 P Липса на Gal-1 киназа: натрупване на галактоза и други подобни. Галактитол -> отделяне с урината -> натрупване на галактитол и галактонова киселина Клиника: катаракта, псевдотуморен мозък, мозъчен оток, увеличен черен дроб, не толкова тежък, колкото дефицит на GALT Лечение: диета без лактоза Генетика: рецесивна; GALK1: Chr. 17q24; 1: 250 000 (OMIM: 230200, 604313) Pro28Thr: натрупване в роми (процент на хетерозиготи: 5%) GALK2: Chr. 15q21; Неясни мутации (OMIM 13702)
Непоносимост към лактоза Ефект на ензима лактаза в червата: Лактоза + H 2 O галактоза + глюкоза Намаляване на активността на лактазата Разграждане на лактазата в дебелото черво от бактерии: крампи и диария Причина: долна транскрипция; неравномерно разпределение на устойчивостта на лактазата в популациите: Swallow 2003
Хипотеза за непоносимост към лактоза: Пиещите мляко не могат да си позволят непоносимост към лактоза: Честота на персистиране на лактазата: Поглъщане 2003
Причина за непоносимост към лактоза: точкова мутация в усилвател на гена на лактаза (LCT) на Chr. 2q21 Swallow 2003
Лактозна непоносимост (хаплотипен анализ на 9 финландски семейства) SNPs, свързани с персистиране на лактазата на Chr. 2q21 LCT: лактаза; MCM6: част от комплекса за репликация на ДНК Enattah 2008 DARS: аспартил трина синтетаза
Enattah 2008 Непоносимост към лактоза: Функционални изследвания
Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) и фавизъм Дефицит на G6PD: 400 милиона души, засегнати по целия свят
8 милиарда души) Cappellini & Fiorelli, 2008
Местоположение на глюкоза-6-фосфат дехидрогеназата (G6PD) в X хромозомата: G6PD: 13 екзона (2769 bp, 561 аминокиселини): Cappellini & Fiorelli, 2008
Генотипна и клинична вариация на G6PD Честота: кюрдски евреи 1: 2 сардинци 1: 7 американски негри 1: 8 италианци 1: 250 Наследство: X-свързано, рецесивно Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) Най-често срещаните мутации (140 известни мутации) Отворени символи: Ниво на тежест II - IV Затворени символи: Ниво на тежест I Cappellini & Fiorelli, 2008
Световно разпространение на дефицит на G6PD 400 милиона души носят мутирал алел на G6PD Cappellini & Fiorelli, 2008
Фавизъм: индуцирана остра хемолиза в случай на дефицит на G6PD Намалена концентрация на червено. Чувствителност към глутатион (GSH) към оксидативно увреждане хемолитична анемия повишено образуване на пероксидни агликони на Vicia faba Karlson Фиг. 9.4
Индуцирана хемолиза при дефицит на G6PD Надеждно разпределение Възможно разпределение Съмнително разпределение Антималарийни агенти Примахин Хлорохин Мепакрин Памахин Хинин Сулфонамиди Сулфаниламид Сулфадимидин Алдесулфон Сулфацетамид Сулфасалазин Сулфадиазин Сулфанезин Сулфанидазин Сулфона. Нитрофурантоин Нитрофурантоин. Лекарства за треска или болкоуспокояващи Ацетанилид Аспирин Други лекарства Налидиксинова киселина Ципрофлоксацин Химикали Парацетамол Фенацетин Аминосалицилова киселина Ниридазол Хлорамфеникол Доксорубицин Метилтионий Витамин К аналози пробенецид Феназопиридин Аскорбинова киселина Димеркапролин Нафталан Дифекапролин Нафталан Дифекапролин Нафталат
Малария и липса на G6PD Причина: Селекционно предимство на хетерозиготни жени (хетерозис) при хомозиготни жени/хемизиготни мъже: 1. Симптоми на заболяването при дефицит на G6PD; 2. Плазмодията се адаптира към дефицит на G6PD. не е възможна адаптация при хетерозиготи Пасаж 161В; Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
(Според Buselmaier, стр. 289) Болести за съхранение на гликоген Причина: Инхибиране на разграждането на гликогена -> натрупване в сърцето, мускулите, черния дроб, бъбреците -> хипогликемия в кръвта, нарушения на чернодробната функция, неврологични аномалии
Болести за съхранение на гликоген Включване на клонове Разграждане на клони Глюкагон и епинефрин: регулиране чрез кампания. Каскадна глюкоза Gluc-6-фосфатаза Gluc-6-P (Карлсън, фиг. 10.4) Старт Fruc-6-P хидролиза: чрез амило-1,4- или -1,6-глюкозидаза
(Karlson, Таблица 10.1) Болести за съхранение на гликоген
Болести за съхранение на гликоген Пример: Дефицит на глюк-6-фосфатаза (von Gierke, тип Ia) Биохимия: Част от транспортен комплекс през мембраната на ER няма свободна глюкоза в кръвта -> укриване при гликолиза -> натрупване на лактат -> инхибиране на Инсулин, стимулиране на глюкагон -> по-нататъшно разграждане на гликогена Клиника: през първите месеци от живота: разширяване на черния дроб и бъбреците, не ускорено дишане на далака, повишена склонност към кървене, висока базална скорост на метаболизма. Генетика: Честота 1: 150 000; рецесивен, Chr. 17q21 (генен символ: G6PC)
Точкови мутации в G6PC 9 трансмембранни домейни Foster & Nordlie, 2002 84 мутации, идентифицирани при 550 пациенти до момента; неясна корелация между генотип и фенотип (Chou & Mansfield 2008)
Партньор на G6PC в мембраната: глюкозо-6-фосфатен транспортер (G6PT; с точкови мутации) 10 трансмембранни домена; Мутации: von Gierke, Type Ib Foster & Nordlie, 2002
Болести за съхранение на гликоген (GSD) Тип I Тип Ia Глюкоза-6-фосфатаза Chr. 17q21 1: 150 000 Тип Ib Gluc-6-Фосфат Транспортер-1 Chr. 11q23? Тип Ic Gluc-6-Фосфат-Транспортер-2 Chr. 11q23 Ib и Ic вероятно алтернативни сплайсинг продукти (OMIM 602671) Терапия: Поддържане на висока концентрация на глюкоза (често ядене на закуски; проблем през нощта) финал: Трансплантация на черен дроб Емери, стр. 2451 Генна терапия все още в зародиш (Chou & Mansfield 2007)
Болести за съхранение на мукополизахариди Passarge 244 Хромозома 4p16 Xq28 17q25 17q21 8p11 12q14 16q24 3p21 5q11-13 7q21 3p21
Болести за съхранение на мукополизахариди: Нарушения при разграждането на хепаран сулфат: MPS: Мукополизахаридоза I. Hurler II. Hunter IIIa. Санфилипо (продължава до мономера) Рецесивно наследство Passarge 296b1
Болести за съхранение на мукополизахариди: Прогресираща болест тип I на Хърлер: първоначално незабележима, след това грубост на чертите на лицето, нарушения на психичното развитие, проблеми със ставите 297a
Заболявания за съхранение на мукополизахариди: Пациент тип Хърлер от тип I с типични симптоми: непрозрачност на роговицата, груби черти на лицето, приведена поза, удебелени пръсти, изпъкнали коремни нокаутиращи мишки: α-l-идуронидаза на възраст 8-52 седмици -> черти на лицето! MedGenet Фиг. 7.6; Очна генетика Фиг. 32.8
Тип I Хърлер Клинична картина: Прогресиращ ход: груби черти на лицето, непрозрачност на роговицата (с глаукома и дегенерация на ретината), умствена изостаналост, пъпна херния, уголемяване на далака и черния дроб; Сърдечна недостатъчност (сърдечни клапи; слабост на сърдечния мускул) Различни степени на тежест: Hurler (тежка) Hurler/Scheie (средна) - Scheie (лека) Терапия: трансплантация на костен мозък; Приложение на рекомбинантна идуронидаза (успешно!) Честота на популационната генетика: приблизително 1: 110 000; Генен символ: IDUA Най-често срещаните мутации в северните кавказци: Q70X, W402X (заедно около 80%), а не на японски! В Южна Италия (Сицилия): P533R особено често (11%) (според OMIM)
IDUA Gen Gen: Препис: Протеин:
18 kb, 14 екзона, 2185 bp, 653 аминокиселини; 70 kda (според ENSEMBL)
Болести при съхранение на мукополизахариди: Хънтър тип II Симптоми, подобни на тези при Хърлер от тип I. Прогресивният ход забавя рецесивния ген: IDS (идуронат-2-сулфатаза) Chr. Xq28, OMIM 309900 Passarge 297b
Ловец тип II Клинична картина: нисък ръст, гротескни черти на лицето, увеличен черен дроб и далак, сърдечни проблеми, глухота Тежест: като цяло по-лека от MPS I Hurler, но тежка форма с фатален изход
15 години терапия: трансплантация на костен мозък лоша прогноза честота на популационната генетика: 1: 110 000-165 000 мъже; в Израел: 1: 34 000 мъже Мутации: гр./кл. Делеции, точкови мутации също: инверсия (рекомбинация с псевдоген отвън виж F8) (според OMIM)
Ген IDS Ген: Препис: Протеин:
26 kb, 9 екзона 5742 bp 550 аминокиселини, приблизително 62 kda Алтернативно сплайсинг: 2 допълнителни транскрипта (съгласно ENSEMBL)
2. Болести на метаболизма на аминокиселините Болести при изграждането, превръщането, разграждането или съхранението на аминокиселини; тук конкретно тирозин/фенилаланин примери: фенилкетонурия албинизъм кленов сироп заболяване
Метаболизъм Phe/Tyr Фенилкетонурия Албинизъм Допамин Норадреналин Адреналин Homogentisat Homogentisat-оксидаза (Seyffert-1, Фиг. 16.21)
Нарушения на емери при метаболизма на фенилаланин
Фенилкетонурия Симптоми: Тежка умствена изостаналост Епилептични припадъци Свръхвъзбудимост Микроцефалия Пигментни нарушения на кожата Генетика: Фенилаланин хидроксилаза (PAH) Chr. 12q22-24 Рецесивно наследство (Schaaf & Zschocke, 2008)
(Tariverdian-2, Tab. 12.4) Различна честота на фенилкетонурия
Генът PAH и най-често срещаните мутации (ENSEMBL):
80 kb, 13 екзона Транскрипт: 2681 bp Протеин: 452 аминокиселини, приблизително 52 kda Списък на всички мутации: http://www.pahdb.mcgill.ca/information/mutationmap/mutationmap.pdf Passarge 2008
Мутации на PAH Популационна генетика: 5 често срещани мутации на PAH в Европа (всяка изолирана мутация на основател): IVS12nt1 Arg408Trp Arg261Gln Arg158Gln IVS10nt546 в Дания в Чехословакия (но най-висока честота в Западна Ирландия и Литва с различен произход = 2 основатели) в Швейцария и Турция няма основатели известни в Италия данни, използваеми за миграционни движения и други антропологични изследвания (OMIM)
Скрининг за новородено за фенилкетонурия: тест на Guthrie Положителна проба: Диета без фенилаланин (до 14 години = край на мозъчния растеж) -> без увреждане Бременност: Необходима диета без фенилаланин: Фенилаланин преминава през плацентата бариера -> възможно увреждане на ембриона (BioMed 4.13 )
(MedGenet Tab. 7.3) Фенилаланин в храната
(MedGenet.7.4) Диета за пациенти с ПК
Раздел Емери 88.2 2. Нарушения на метаболизма на тирозина
Разграждане на тирозин Тирозин аминотрансфераза TAT (тип II) H 3 N + 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа HPD (тип III) - OOC фумарилацетоацетаза FAH (тип I) (Карлсън, фиг. 7.8)
Тирозинемия: Клинични снимки тип I (фумарилацетоацетаза, генен символ: FAH): Честота: 1: 100 000 (Med. Genet), но: 1: 1846 в района на Квебек (ефект на основателя) Клиника: Цироза на черния дроб и рак, разширяване на бъбреците и панкреаса Лаборатория: Аминокиселини в урината, повишено ниво на метионин в серума Терапия: Трансплантация на черен дроб възможно най-рано Тип II (тирозин аминотрансфераза, генен символ: TAT): Честота: рядко Клинична: язва на роговицата, кератоза на пръстите, дланите и ходилата; лаборатория за умствена изостаналост: повишено ниво на тирозин в кръвта; Терапия: Избягване на тирозин и фенилаланин при диета тип III (4-хидроксифенилпируват диоксигеназа, генен символ: HPD): Честота: редки Клиника: нарушения на координацията, сънливост, лека умствена изостаналост Лаборатория: липса на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа Терапия: избягване на тирозин в на храна Според OMIM
Алтернатива: от тирозин до меланин тирозиназа (TYR) Спонтанно затваряне на пръстена Спонтанна полимеризация (Karlson, фиг. 7.9; Очна генетика 34.1) Нарушения: албинизъм
Фенотип: Окулокунален албинизъм (тип I: OCA1) светла коса, светла кожа, силна светлочувствителност на очите Няма пигменти от раждането: Хипопигментация в окото: Хипоплазия на фовеята Меланозоми с малко или никакъв меланин Честота: 1: 35 000 (рецесивен) MedGenet-Color2
Други форми на очно-кожен албинизъм Причината не е пряко свързана с метаболизма на тирозина: 1. OCA2: p-ген (разреждане с розови очи; Chr. 15q11) Честота: 1: 36 000 (рецесивна) хипопигментация, участие в Prader-Willi или Angelmann Синдромно разстройство: Транспорт на Tyr през мембраната на меланозомите 2. OA1: OA1, (X-хромозомни) кодове за рецептор, свързан с G-протеин. Според OMIM
Честота: 1: 185 000 (рядко), но: 1: 84 000 в Джорджия 1,51 000 Аскенази 1: 176 Менонити в Пенсилвания Наследство: автозомно-рецесивен Причина: Метаболитно разстройство на разклонената верига аминокиселини BCKDH комплекс в засегнатите митохондрии (разклонена верига кето киселина дехидрогеназа) Симптоми: слабост при пиене, летаргия (до кома!), гърчове с различна тежест; умствена изостаналост характерна миризма (Maggi) при терапия с урина: генетика: болест на кленов сироп урина (MSUD; OMIM 248600) диета (но често твърде късно) 4 гена засегнати: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Skvorak 2009; OMIM 248600
Болест от кленов сироп Биохимия на разклонените верижни аминокиселини Трансаминазна реакция в цитоплазмата и/или митохондриите Нарушенията в митохондриалния BCKD комплекс (декарбоксилиране) водят до заболяване от кленов сироп Chuang et al., 2006
Засегнати гени от кленов сироп, засягащи BCKDHA (E1): разклонена верига -кето киселина декарбоксилаза-1; Chr. 19q13 BCKDHB (E1): разклонена верига -кето киселина декарбоксилаза-1; Chr. 6q14 DBT (E2): дихидролипоил трансацилаза; Chr. 1p31 DLD (E3): дихидролипоамид дехидрогеназа; Chr. 7q31 OMIM 248600
Примери за болест на кленов сироп за мутации и нива на тежест Mitsubuchi et al., 2005
3. Болести на урейния цикъл невротоксични, повишени концентрации на амоняк Кумулативна честота 1: 8000 (Passarge, 2008)
Болести на урейния цикъл: Дефицит на орнитин транскарбамилаза (OTC) Най-честата и най-тежка форма на заболявания на урейния цикъл Честота 1: 14 000 X-свързани (непълни) доминантни (Xp21) Клиника: i.d.r. фатален при новородени момчета, променлива и по-лека форма при хетерозиготни момичета, прогресивна летаргия, бърза кома хиперамонемия (> 150 µmol/l при новородени;> 100 µmol/l при по-големи деца) Терапия: незабавно спиране на приема на протеини, детоксикация (до диализа) ( Passarge, 2008)
Дефицит на орнитин транскарбамилаза (OTC) 10 екзона mrna: 1,585 bp протеин: 354 аминокиселини ->
39 kda> 240 мутации, 13 SNPs 42% -> новородени момчета 21% -> късно начало на заболяването 37% -> хетерозиготни жени Няма основни мутации; Мутации, разпределени равномерно върху гена 20% от случаите не са открити мутации в OTC гена. Tuchman et al., 2002
4. Болести на метаболизма на мастните киселини като цяло
Включени 13 гена Важен източник на енергия при гладуване В случай на заболяване: Избягвайте гладуването! (Med.Genet., 1999 Schaaf & Zschocke, 2008)
Gregersen et al., 2004 Болести на метаболизма на мастните киселини ACAD: ацил-коа дехидрогеназа; vl: много дълъг; m: средно; s: кратко Chr. 17p11 80% от всички мутации в MCAD (K304E) Chr. 1p31 Клиничните ефекти са много променливи! (Епизодични пристъпи на хипогликемия, летаргия, повръщане; кома) Честота: 1: 6000 Chr. 12q22
5. Нарушения на синтеза на холестерол Холестеролът се произвежда от AcCoA в многоетапен процес.Пример: Синдром на Smith-Lemli-Opitz Микроцефалия с изпъкнало чело, малък нос, ноздри напред, малформации в мозъка с поведенчески и учебни нарушения 2 и 3 Честота: 1: 20 000 70 000 Причина: Мутация в гена DHCR7 (7-дехидрохестерол редуктаза) (Chr. 11q13; OMIM 270400) (Schaaf & Zschocke, 2008 Porter, 2008)
Нарушения на синтеза на стерол: синдром на Smith-Lemli-Opitz (Porter, 2008) Възможна терапия: прием на холестерол чрез храна
Синдром на Smith-Lemli-Opitz: мутации в DHCR7 гена 10%; Med 5% 5% FR 6% OEu 27%; Великобритания (Yu & Patel 2005) 5 перфорирани мутации: заедно 50-60% от всички случаи, регионално различна честота Основни ефекти: Предимство на хетерозиготите в компенсаторен повишен синтез на витамин D?
Нарушения на синтеза на стероидни хормони: Adrenogenitales Syndrome (AGS) Клиника: Повишено образуване на андрогенни хормони от 6-та седмица на бременността Вирилизация на женските ембриони междуполови външни полови органи (вътрешните полови органи не са засегнати) след раждането: Възможност за загуба на сол поради лошо пиене, диария, повръщане (Изсушаване; и двата пола) Генетика: главно мутации в CYP21 (21-хидроксилаза) Chr. 6p21, OMIM 201910 Честота: 1: 10 000 1: 15 000 90% от генното преобразуване със съседния псевдоген CYP21P (Schaaf & Zschocke, 2008)
Нарушения на синтеза на стероидни хормони: адреногенитален синдром (AGS)