128410360-Farmacologie-generala - Стр 4
След проучването при хората бяха подчертани физиологични вариации, свързани с биоритма, а именно:
- човешката ензимна активност е максимална в 8 часа;
- скоростта на изпразване на стомаха се увеличава с повече от 50% в 8 часа в сравнение с 8 часа и т.н.
Биоритъмът влияе върху бионаличността чрез влиянието на трансмембранния транспорт, биотрансформациите и ефекта от първото преминаване.
в. Влиянието на бременността върху бионаличността на перорално прилагани лекарства
Бременността влияе върху бионаличността по следните начини:
- по време на бременност намалява стомашно-чревната подвижност, причинявайки намаляване на скоростта на изпразване на стомаха с около 3050%;
- намалява киселинната секреция с около 40% през първия триместър.
В резултат на тези физиологични промени се получават следните вариации в бионаличността:
- намаляването на скоростта на абсорбция, поради намаляването на скоростта на изпразване на стомаха, води до намаляване на бионаличността;
- увеличава стомашната абсорбция на лекарства, когато скоростта на изпразване на стомаха намалява, поради продължителното време на контакт с лекарството;
- абсорбцията на киселини и основи се постига в корелация с
2.3.2.12. Патологични фактори, влияещи върху бионаличността при перорално приложение
Различните заболявания на храносмилателния тракт могат да повлияят на фармакокинетичните процеси с последици за бионаличността, като:
- хипохлорхидрия променя абсорбцията в ущърб на киселинни вещества;
- хиперхлорхидрия променя абсорбцията в ущърб на основните вещества;
- атрофия на чревната лигавица (вили) може да доведе до състояние, наречено малабсорбция, което води до намаляване на абсорбцията и съответно бионаличността;
- чревната дивертикулоза също може да доведе до чревна малабсорбция, като дивертикулите са кухини, в които могат да се натрупват остатъци от чревното съдържание и да се развият различни патогенни микроби;
- диарията намалява бионаличността и др .;
2.3.3 Фактори, зависими от други условия
2.3.3.1. Лекарствено-зависими фактори
Лекарствените взаимодействия могат да възникнат на различни нива (място на абсорбция, фармакокинетични етапи и др.). Този тип взаимодействие може да бъде два вида:
Сред взаимодействията, които попадат в тази група,
- повишаване на стомашното рН от антиациди или противоязвени лекарства, анти Н 2 (циметидин), фактори, благоприятстващи разтварянето на ентероразтворими препарати или активни вещества;
- прилагането на адсорбенти като каолин, въглища, може да адсорбира някои лекарствени вещества;
- взаимодействието между двувалентни йони, Ca 2+, Mg 2+, които образуват не абсорбиращи се комплекси с някои лекарствени вещества, като тетрациклин и др .;
Този тип взаимодействие възниква, когато са свързани лекарства, които действат върху определени функции на храносмилателната и сърдечно-съдовата система, като имат отражение върху: чернодробния клирънс, чернодробния кръвен поток, скоростта на изпразване на стомаха и т.н.
Следват някои видове непреки взаимодействия и как тези взаимодействия влияят върху бионаличността, като например:
- скоростта на чревна абсорбция се намалява от лекарства, които намаляват скоростта на стомашно изпразване, като: парасимпатолитични спазмолитици, морфиномиметици и др .;
- чревната абсорбция се увеличава от лекарства, които увеличават скоростта на изпразване на стомаха, като: пропеланти (метоклопрамид и др.);
- бионаличността се увеличава, понякога дори води до неблагоприятни ефекти поради предозиране, когато се прилагат лекарства, които намаляват чернодробния кръвен поток (пропранолол, лидокаин), като по този начин намаляват чернодробния клирънс на лекарства с висок коефициент на чернодробна екстракция, като морфин, нифедипин, пропранолол и др .;
- бионаличността се увеличава от лекарства, които инхибират микрозомалните ензими (циметидин, хлорамфеникол), като по този начин намаляват чернодробния клирънс;
- бионаличността на лекарства, като варфарин, се намалява от ензимно-индуциращи лекарства (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин), което води до субтерапевтични концентрации.
2.3.3.2. Наркозависими взаимодействия
Наличието на храна в храносмилателния тракт влияе отрицателно върху бионаличността на лекарства, прилагани през устата чрез следните механизми:
- химични, биофармацевтични или фармацевтични взаимодействия;
- чрез намаляване на контакта на лекарствени вещества с повърхността на лигавиците.
Поради това се препоръчва лекарствата да се прилагат между храненията, започвайки с два часа след хранене и до един час преди следващото хранене.
Някои категории лекарства са изключения от това правило:
- дразнители на лигавицата, прилагани след храна (Fe, К соли, индометацин и др.);
- лекарства със специални показания, като: анорексигени, които се прилагат 30 минути преди хранене;
- антиациди, които се прилагат 30-60 минути след хранене.
Взаимодействията между храната и лекарствата могат да бъдат
а. Директни взаимодействия между лекарства и храни
Този тип взаимодействие може да се основава на различни механизми, като например:
- физико-химични механизми (абсорбция) с храносмилателно елиминиране на лекарства, взаимодействия, упражнявани от абсорбатори на стомашна киселина;
- комплексиране на Ca йон от млечни продукти с тетрациклин, което води до не абсорбиращи се комплекси;
- промяна на рН при едновременно приложение на
лекарства с кисели напитки;
б. Непреки взаимодействия между лекарства и храни
Този тип взаимодействие може да има различни механизми, като например:
- модификация на двигателните и секреторните функции на храносмилателния тракт;
- модификация на ензимната активност чрез индукция или ензимно инхибиране.
Ето няколко примера за храни, които работят както е показано по-горе:
- алкохолните напитки стимулират ензимите, което води до повишена биотрансформация на лекарства, като: орални хипогликемици, кумаринови антикоагуланти и др .;
- богати на протеини течности увеличават скоростта на местното кръвообращение, увеличавайки абсорбцията чрез пасивен механизъм;
- глюкозата намалява кръвообращението на територията, намалявайки абсорбцията по пасивен механизъм.
Фармакокинетиката изучава хода на лекарството в организма от поглъщане до елиминиране, оценявайки различни качествени и количествени аспекти, свързани с фармакона, в зависимост от приложената доза и използвания начин на приложение.
Фармакокинетичните стъпки се извършват, през повечето време, едновременно. Различните аспекти, свързани със скоростта на всеки етап и фармакокинетичния профил, са специфични за всяко лекарствено вещество.
Фармакокинетичните стъпки вече са представени в предишната глава и са както следва:
Това е процесът, при който се осъществява пренасянето на лекарственото вещество от външната среда във вътрешната среда на тялото и особено във вътресъдовото пространство.
Това е процесът, при който лекарственото вещество се прехвърля от централното отделение в други отделения за вода.
в. Метаболизъм (биотрансформация)
Това е процесът, при който лекарствените вещества, които преминават през биологични мембрани на принципа на липофилия, се трансформират в продукти с по-висока хидрофилност и по този начин се улеснява тяхното елиминиране от организма.
Това е процесът, чрез който лекарствените вещества или метаболитите, получени в резултат на биотрансформации, се отстраняват от тялото.
3.2. Основни процеси по кинетика на лекарствата в организма
В кинетиката на лекарството участват няколко процеса
специален лагер, а именно:
- свързване с плазмените протеини;
3.2.1. Трансфер на лекарствени вещества чрез
Човешкото тяло се състои от няколко биологични отделения, разделени от полупропускливи мембрани. Тези отделения могат да бъдат големи, като: устройства, системи, органи и т.н. или с малки размери, като например: клетка, ядро, клетъчни органи и др.
Биологичните мембрани, които разделят различните отделения, могат да се различават структурно, в зависимост от изиграната физиологична роля. Някои биологични мембрани, като кожата, имат ниска пропускливост, като основната му роля е защитата на тялото от околната среда. Други мембрани имат висока пропускливост, като епитела на храносмилателния тракт, който е специализиран в.
Пресичането на биологични мембрани е процес, срещан както при усвояване, разпределение, така и при елиминиране, като е един от важните процеси на фармакокинетика. Пресичане на биологични мембрани
зависи от химическата структура на лекарственото вещество, като всяко вещество има свой собствен фармакокинетичен профил.
Биологичните мембрани имат дебелина 80-100 ангстрема. В допълнение към отделянето на различните отделения за вода, те контролират обмена на вещества между отделенията.
През 1972 г. Сингър и Николсън предлагат мозаечна структура за мембрани, състояща се от бимолекулни слоеве с течни свойства.
Съставът на мембраните включва гликопротеини, липопротеини, както и различни йонни или полярни групи, открити на техните повърхности.
В резултат на взаимодействието на различни ендогенни или екзогенни вещества с рецепторите на биологичните мембрани, те могат да претърпят промени чрез промени в пространствената ориентация на получените съединения и в резултат на отваряне на канали или пори, чийто размер е до 8 А. ° на нивото на клетъчните мембрани и до 60-80 ° А на нивото на капилярите.
В допълнение към отварянето на йонни канали, ефектът от взаимодействието медиатор-рецептор може да се състои в мобилизирането на ензими, които имат ролята на мобилизиране на определени втори посланици. Потенциалът за мембранен трансфер зависи от различни фактори, които ще бъдат представени по-долу.
Пресичането на биологични мембрани от лекарствени вещества зависи от следните фактори:
а. Фактори, зависими от биологичните мембрани, а именно:
- съществуването на специализирани транспортни системи;
- физико-патологичното състояние на мембраната.
б. Наркозависими фактори:
- разтворимост на лекарственото вещество или разтворимост във вода и др.
в. Фактори, които зависят от съществуващата среда на двете повърхности на биологичните мембрани:
Лекарствата могат да преминават през биологични мембрани
по два начина, а именно:
3.2.1.1. Начини за пасивно пренасяне на лекарствени вещества в биологичните мембрани
Следните методи за прехвърляне са известни на това ниво
Това е метод на трансфер, който не включва консумация на енергия и се основава на разликата в концентрацията на веществото от двете страни на мембраната, като дифузията се извършва по посока на градиента на концентрацията. Този трансфер зависи от няколко фактора, а именно:
- размер на молекулите (по-малките молекули се дифузират по-бързо);
- разтворимост на веществото в мазнини. Веществата се дифузират толкова по-лесно, тъй като коефициентът на разпределение е в полза на липофилността. Над определена степен на разтворимост веществото остава абсорбирано в биологични мембрани;
- степен на йонизация, която зависи от полярността на молекулата.
Биологичните мембрани лесно се преминават от нейонизирани молекули, но не могат да бъдат преминавани чрез проста дифузия чрез йонизирани молекули и свързани с плазмените протеини вещества.
Повечето лекарства, използвани в терапията, са слаби електролити (слаби киселини и слаби основи), водните разтвори, съдържащи смес от нейонизирани и йонизирани молекули в определено равновесие.
AH = нейонизирани молекули; A - = йонизирани молекули;
Възможността лекарствените мембрани да преминат през биологични мембрани зависи от рКа (който е специфичен за всяко вещество) и рН на мястото на абсорбция. Използвайки уравнението HENDERSON - HASSELBACH, процентът на йонизирана форма може да бъде изчислен като функция на pH, като например:
a 1. За вещества под формата на слаби киселини: log [[AH A -]] = pKa - pH
[AH] = моларна концентрация на нейонизираната форма; [A -] = моларна концентрация на йонизираната форма; [A -]/[AH] = 10 (pH-pKa)
A 2. За вещества под формата на слаби основи: log [BH [] +] = pKa - pH B
[BH +] = моларна концентрация на йонизираната форма; [B] = моларна концентрация на йонизираната форма.
Когато pKa = pH, двете йонизирани и нейонизирани форми са в концентрации, равни на 50%.
От горното следва, че за киселинните лекарствени вещества алкалното рН увеличава процента на йонизираната форма, а за основните лекарствени вещества киселинното рН увеличава процента на йонизираната форма.
В резултат на това преносът на лекарствени вещества през биологичните мембрани зависи от рН на биологичната течност, в която веществото се е разтворило. От стомаха, където рН = 1-2, киселинните лекарства се абсорбират добре, докато слабите основи се йонизират в много висок процент и не се абсорбират от стомаха. От тънките черва, където рН е от слаба киселина в първата част на дванадесетопръстника до слабо алкална в продължението на тънките черва, основните лекарствени вещества се абсорбират добре, докато слабите киселини се йонизират в много висок процент и не се абсорбират от тази част на червата. храносмилателен тракт.
Това е метод за трансфер, който не включва енергийни разходи и е валиден за малки молекули (молекули с диаметър по-малък от 8А °) водоразтворими, които пресичат биологични мембрани на нивото на водни пори под формата на воден разтвор, трансферът се дължи на разликите в осмотичното налягане. от двете страни на биологичните мембрани. По-големите водоразтворими молекули могат да пресичат биологични мембрани на нивото на капилярите, където диаметърът на порите е 60-80 A ° .
3.2.1.2. Специализирани методи за трансфер
В много лекарствени вещества мембранният трансфер не може да се извърши както е описано по-горе. За такива вещества са необходими специфични транспортни механизми, които са представени от вещества с определени химични структури, които взаимодействат с лекарствени вещества, след което те преминават през биологичната мембрана заедно с транспортера, като по този начин улесняват проникването през мембраните. Йонните вещества могат да се транспортират и чрез активен транспорт.
Следват основните начини за специализиран трансмембранен трансфер:
а. Активно излъчване (Активен транспорт)
Това е трансфер, направен спрямо градиента на концентрацията, който включва разходи за енергия и съществуването на специфичен носител. Този транспортер свързва лекарството с едната страна на биологичните мембрани, образувайки лекарствено-рецепторния комплекс, форма, в която преминава през мембраната и освобождава веществото от противоположната страна на мембраната. Транспортиращият протеин се характеризира с максимален транспорт в единицата време, максимално зависим от наситеността на местата на свързване на лекарственото вещество върху транспортера. Структурно подобни вещества се конкурират за местата на свързване. По-долу има няколко начина за активно прехвърляне, а именно:
- калциева помпа, представена от калциева АТФаза, която екструдира калция от вътреклетъчното пространство в извънклетъчното пространство;
- натриевата помпа, която транспортира Na + йони извън клетката, като ги обменя с калиеви йони, като енергията, необходима за процеса, се произвежда от молекулата АТФ;